199501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-azido-3'-dezoxitimidin 5'-észter-származékai és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199501 B 3’-azido-3’-dezoxitimidin bizonyos származékait, és ezek emlős exoribunokleáz-aktivitás blokkoló képességét írja le. A 3’-azido-3’-dezoxitimidin előállításátpéldául a következő irodalmi helyen ismertetik: J.R. Horowitz és mtársai: J. Org. Chem. 29, 2076—78 (1964); M. Imazawa és mtársai: J. Org. Chem. 43, (15) 3044—3048 (1978); K A. Watanabe és mtársai: J.Org. Chem. 45, 3274 (1980) és R.P. Glinski és mtársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 914, (1970). Mi felismertük azt, hogy a 3’-azido-3’-dezoxitimidin néhány új származéka meglepően jelentős aktivitással rendelkezik humán retrovírusokkal szemben, különösen nagy aktivitású AIDV ellen. Az ilyen aktivitás lehetőséget ad a vegyületek felhasználására emberi retrovírus-fertőzések gyógyításában. Ezek szerint a találmány tárgya eljárás (I) képletű vegyület, a 3-azido-3’-dezoxitimidin gyógyászatilag elfogadható új 5’-észter-származékainak előállítására, amelyek alkalmasak emberi retrovírus-fertőzés kezelésére. Az (I) képletű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható új származékait a továbbiakban találmány szerinti vegyületeknek tekintjük. Emberi retrovirus fertőzések, melyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kezelhetők vagy meggátolhatok, például a T-sejt limfotropikus retrovirus (HTLV) különösen a HTLV-I, a HTLV-II és az AIDV (HTLV-III) fertőzések. A klinikai állapotok, melyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kezelhetők, vagy meggátolhatok, magukba foglalják az AIDS, az AIDS-rokon tünetcsoport és a HTLV-I pozitív leukémia és limfoma eseteket. A kezelésre alkalmas betegek azok is, akik az AIDV, AIDV CNS fertőzésekre, a PGL-re és az ARC-ra antitestekkel rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az (I) képletű 3’-azido-3’-dezoxitimidin 5’-észterszármazékai, közelebbről 2— —16 szénatomos alkil- vagy fenil-észterei, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, továbbá hidrogén-szulcinátja. Az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható új 5’-észter származékainak előnyös képviselői például a következő 5’-észterek: a 3-metil-butirát; az oktanoát; a palmitát; a 3-klór-benzoát; a benzoát; a 4-metil-benzoát; a hidrogén-szukcinát; a pivalát. Az új 3’-azido-3’-dezoxitimidin-származékok (a következőkben aktív alkotórészként nevezzük), retrovírusos fertőzések megelőzésére vagy kezelésére embernek bármely megfelelő módon adagolhatok, mint amilyen az orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a száji és nyelvalatti), vaginális és parenterális (mint szubkután, intramuszkuláris, intra vénás és intradermális) adagolás. Magától értetődő, hogy az előnyös adagolási mód a beteg állapota és kora, a fertőzés 3 természete és a választott aktív alkotórész szerint változik. Általánosan alkalmazható dózis naponta 3,0—120 mg/kg testsúly, előnyösen 6—90 mg/ /kg testsúly, és legelőnyösebben naponta 15—60 mg/kg testsúly között változhat. A kívánt dózis előnyösen naponta két, három, négy, öt, hat vagy ennél több részletben, megfelelő időközökben adagolható. Ezek a dózisok dózisegység formájában, például dózisegységenként 10—1500 mg, előnyösen 20— JÖ00 mg, és legelőnyösebben 50-700 mg aktív alkotórészt tartalmazó formában adagolhatok. A 3’-azido-3’-dezoxitimidinnel lefolytatott kísérletek alapján az ajánlható, hogy a dózisok adagolásával célszerű a sejtmagban az aktív alkotórész maximális koncentrációját létrehozni, mely mintegy 1—75 pM, előnyösen mintegy 2—50 pM és legelőnyösebben mintegy 3—30 pM lehet. Ez a feltétel például megvalósítható az aktív alkotórész 0,1—5%-os oldatának intravénás injekcióval tetszés szerint sóoldatban, vagy mintegy 1 — 100 mg/kg aktív alkotórészt tartalmazó pirula formájában orálisan adagolva. A kívánt vérszint folyamatos infúzióval is tartható, mely mintegy 0,1—5,0 mg/kg/óra, vagy az infúzió közötti időben mintegy 0,4—15 mg/kg aktív alkotórészt adagol. Bár az aktív alkotórészt lehet önmagában is adagolni, azonban előnyösebb gyógyászati készítmények alkalmazása. A jelen találmány szerinti készítmények legalább egy, az előzőekben meghatározott aktív alkotórészt tartalmaz egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal, és tetszés szerint más gyógyhatású szerekkel kombinálva. Mindegyik hordozóanyagnak „elfogadhatódnak kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény más alkotórészeivel összeférhető legyen, és a betegre ne legyen káros. A készítmények magukba foglalják azokat, melyek orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a száji és nyelvalatti), vaginális vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) adagolásra használhatók. A készítmények szokásosan dózisegység formájában adagolhatok és a gyógyszergyártásban bármilyen jól ismert módszerrel előállíthatók. Ilyen módszerek magukba foglalják az aktív alkotórész egy vagy több járulékos alkotórészből álló hordozóanyaggal történő egyesítésének műveletét. Általában, a készítmények az aktív alkotórész folyékony hordozóanyaggal, vagy finomeloszlású szilárd hordozóanyaggal, vagy mindkettővel törlénő egyenletes és alapos egyesítésével állíthatók elő és ha szükséges, a termék formálható. A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas készítmények kölünálló egységekként, mint kapszulák, ostyák vagy tabletták, melyek mindegyike az alkotórész előre meg-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
