199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására

HU 199500 B

12) 2(R)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójá‘val 5’- [2(R)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 230— 231°C;

13) 2(R)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával.5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -propionamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 260,5— 261,5°C;

14) 2 (RS) - (2,4,5-triklór-fenoxi) -propionsav és 5,-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS)-(2,4,5-triklór-fenoxi) - -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.:255—257°C;

15) 2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-vajsav és

5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -but iramido] -2’,5’-dideoxi-5-etíl-uridin t, op.: 223—

227°C;

16) 2(RS)-(4-klór-2-nitro-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- (2 (RS) - (4-klór-2-nitro-fenoxi) - -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin t, op.: 199—201 °C;

17) 2(RS)-(4-acetamido-2-klór-fenoxi) - -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-[2(RS)-(4-acetamido-2-kIór-fenoxi) -propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 234—236°C;

18) 2 (RS) - (2,4-diklór-fenoxi) -2-fenil-ecetsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-2-fenil-acetamido]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 120—125°C;

19) 2(RS) -(2,4-diklór-5-metoxi-fenoxi) --propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-5- -metoxi-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 191 —194°C;

20) 2(RS)-(2-klór-4-metoxi-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2(RS)-(2-klór-4-metoxi-fenoxi)-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 215-221°C;

21 ) 2 (RS) - (2-metil-4-fenil-fenoxi) -propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2(RS) - (2-metil-4-fenil-fenoxi) -propionamido] -2’,5'-dideoxi-5-etil-uridint op.: 216—217°C;

22) 2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-5’-deoxi-timidin reakciójával 5’- [2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] - -5’-deoxi-timidint, op.: 208—210°C;

23) 2- (2,4-diklór-fenoxi) -2-metil-propionsav és 5’-amino-é’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2-(2,4-dikIór-fenoxi)-2-metil-propionamido] -2’,5,-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 188—190°C;

24) 2(RS)-fenoxi-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’-- [2(RS)-fenoxi-propionamido] -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 214—216°C;

25) 2 (RS)-(2-fluor-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- [2 (RS) - (2-fluor-fenoxi) -propionami-30

do]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 205— 207°C;

26) 2 (RS)-(2-trifluormetil-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójával 5’- (2(RS)-(2-trifluormetil-fenoxi) -propionamido] -2\5’-dideoxi-5-etil-uridint op.: 221—225°C és

27) 2 (RS)-(2-fenil-fenoxi)-propionsav és 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin reakciójávval 5’- [ (RS) -(2-fenil-fenoxi) -propionamido] - -2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 206—207°C állítunk elő.

A 4- (2,6-dikiór-fenoxi) -vajsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

353 mg nátriumot kis darabkákban 2,5 g

2,6-diklór-fenol és 10 ml etanol oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten a gázfejlődés abbamaradásáig keverjük, majd 2,715 g 4-bróm-vajsav-metil-észtert adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után az elegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,62 g színtelen olajat kapunk.

A kapott olajat 20 ml etanolban oldjuk és az oldatot 0,5 g kálium-hidroxid 10 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felveszszük és az oldatot kétszer 50 ml diklór-metánnal mossuk, 2 mólos sósavval megsavanyítjuk és 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér, 66—67°C- on olvadó kristályok alakjában 1,3 g 4- (2,6-diklór-fenoxi)-vajsavat kapunk.

A fenti eljárással analóg módon, 2,6-diklór-fenol és 6-bróm-hexánsav-metil-észter reakciójával 6- (2,6-dikiór-fenoxi) -hexánsavat illetve 2,6-diklór-fenol és 5-bróm-pentánsav reagáltatásával 5- (2,6-diklór-fenoxi) -pentánsavat állítunk elő.

33. példa

A 32. példában ismertetett eljárással analóg módon 2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav és l-(5-amino-2,5-dideoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil) -5-etil-uracil reakciójával 1 - [5- ]2(RS)- (2,4-diklór-fenoxi)-propionamido] -2,5-dideoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil] -5-etil-uracilt állítunk elő, op.: 194—214°C.

A kiindulási anyagként felhasznált 1 -(5- -amino-2,5-dideoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil)-5-etil-uracilt a következőképpen állítjuk elő:

0,4 g l-(2-deoxi-2-fluor-ß-D-arabinofuranozil)-5-etil-uracil, 0,44 g trifenil-foszfin, 0,48 g nátrium-azid és 6 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, miközben rész31

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17