199500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
HU 199500 B rium-oldat elegyével képezett oldatát 0,14 g pikolinoil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át erőteljesen rázatjuk, majd a kapott sötétbarna oldatot kétszer 10 ml n-butanollal extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd anyagot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással és dietil-acetátos eluálással tisztítjuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott világosbarna szilárd anyagot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 196—198°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,12 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-piridil-karboxamido)-uridint kapunk. B) A fenti eljárással analóg módon 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és nikotinoil-klorid reakciójával 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(3-piridil-karboxamido)-uridint állítunk elő, op.: 223—225°C. 23. példa 0,26 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin, 0,2 g fenilszulfonil-ecetsav, 1,2 g diciklohexil-karbodiimid és 10 ml vízmentes piridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal háromszor és dietil-éterrel kétszer bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A termék (0,66 g) 15 ml etanolból történő átkristályosítása után 0,40 g, 213—217°C-on olvadó terméket kapunk. 0,2 g fenti terméket 15 ml etanolból átkristályosítva fehér, 218— 219°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,09 g2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- [2- (fenilszulfonil) -acetamido]-uridint kapunk. 24. példa 0,23 g 9-fluorén-karbonsavat 10 ml benzolban 0,15 g oxalil-kloriddal és egy csepp dimetil-formamiddal elegyítünk. A reakcióelegyet másfél órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 1,5 ml benzolban oldjuk és 0,26 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin, 5 ml víz és 1,5 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatához adjuk. A reakcióelegyet 15 percen át erőteljesen rázatjuk, majd részlegesen bepároljuk. A szilárd maradékot szűrjük és egymásután vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk. 0,22.g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9- -fluorenil-karboxamido)-uridint kapunk, op.: 275—278°C (bomlás). 25. példa 0,45 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (9-fluorenil-karboxamido)-uridin és 9 ml vízmentes piridin szuszpenziójához keverés közben 0,6 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal bepárol25 juk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,4 g nyersterméket kapunk, op.: 240—255°C (bomlás). A nyersterméket 10 ml kloroform és 50 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,21 g tiszta 3’-0-acetil-2’,5’-dideoxi-5- -etil-5'-(9-fluorenil-karboxamido)-uridint kapunk. Op.: 263—265°C (bomlás). 26. példa A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: A) 2,75 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-uridin és 1 ml butiril-klorid reakciójával, szilikagélen végzett kromatografálás és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel történő eluálás után 0,98 g 3’-0-butiril-2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (9-fluorenil-karboxamido)-uridint, op.: 208—210°C (bomlás) ; B) 0,45 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-uridin és 0,22 g tercier butil-acetil-klorid reakciójával, szilikagélen végzett kromatografálás és metilén-kloridos eluálás, majd petroléteres (fp.: 40—60°C) eldörzsölés után 0,14 g 3’-0-(3,3-dimetil-butiril) -2’,5’-dideoxi-5-etil-5’- (9-f luorenil-karboxamido)-uridint, op.: 100—U0°C (bomlás); C) 0,45 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(9-fluorenil-karboxamido)-uridin és 0,3 g palmitoil-klorid reakciójával, 12 ml etil-acetát és 40 ml petroléter (fp.: 40—60°C) elegyéből végzett átkristályosítás után 3’-0- (hexadekanoil) -2’,5- -dideoxi-5-etil-5’- (9-fluoreniI-karboxamido) - -uridint, op.: 154—157°C (bomlás) állítunk elő. 27. példa 5,5 g 9-fluorén-karbonsav és 100 ml benzol szuszpenziójához keverés közben 25°C-on előbb 3,6 g oxalil-kloridot, majd 0,1 ml dimetil-formamidot adunk. Az elegyet másfél órán át keverjük, majd bepároljuk. Gumiszerű savklorid marad vissza. A kapott savkloridot — 15°C-ra hütjük és 90 ml hideg (—10°C-os) piridinnel és 3,3 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5- -etil-uridinnel elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át 0°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. A világossárga oldatot 4°C-on egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal bepároljuk. A maradékot előbb 70 ml vízzel, majd 70 ml etanollal eldörzsöljük. 3,4 g csaknem tiszta 110 ml metilén-klorid és 110 ml dietil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 2,3 g tiszta 2’,5’-dideoxi-5-etil-3’-0- (9-fluorenil-karbonil)-5’-(9-f!uorenil-karboxamido)-uridint kapunk, op.: 240—245°C (bomlás). 28. példa A) 1,25 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot 0,255 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 5 ml víz oldatához adunk. Ezután 0,2 g 2 (RS)-fenil-butiril-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 10 percen át rázatjuk, miközben fehér szilárd anyag válik ki. A szilárd 26 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
