199499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-2'-fluornukleozidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199499 B

PMR (360MHz, d6-DMS0): 7,61 (bs, l,H-6); 5,95 (dd, 16,6 Hz, 3,8 Hz, 1, H-l’); 5,26 (dm, 54,9 Hz, 1, H-2’) ; 4,07 (m, 1, H-4’) ; 3,62—3,48 (m, 2, H-5’); 2,53—2,37 (m, 1, H-3a’); 2,13—1,98 (m, 1, H-3b’); 1,77 (bs, 3, CH^CCHa).

8. 2’-Dezoxi-2’-fluor-arabiono-5’-monometoxi-tritil-3’-metánszulfonil-timidin

10,8 g (18,78 mmól) 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-timidin 65 ml száraz piridinnel készült elegyéhez 0°C-on 6 ml (61,4 mmól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk és egy éjszakán 0°C-on tartjuk a reakcióelegyet. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen 25%-tói 45%-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 7,0 g (61%) olajos terméket kapunk. PMR (200 MHz, CDCI3): 8,40 (bs, 1, NH); ^ 7,55—7,20 (m, 13, aromás és H-6); 6,87

(bd, 2, aromás); 6,25 (dd, 19,6Hz,3,6Hz 1, H-l’); 5,38 (dd, Í7,6 Hz, 3,4 Hz, 1, H-3’); 5,29 (dd, 48 Hz, 3,6 Hz, 1, H-2’) ; 4,17 (m, 1, H-4’); 3,81 (s, 3, OCH3); 3,51 (m, 2, H-5’); 3,06 (s, 3, 0S02CH3); 1,7*4 (bs, 3, CH=CCÜ3).

9. 2’,3’-Didezoxi-3’,2-anhidro-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-timidin

2,7 g (4,42 mmól) 2’-dezoxi-2’-fIuor-arabino-3’-metánszulfonil-5’-monometoxi-tritil-timidint 200 ml etanolban oldunk és 4,6 ml 1 n nátrium-hidroxiddal két órán át' forralunk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a terméket hideg vízzel szűrőre mossuk. Hozam: 1,7 g (74,6%).

PMR (200 MHz, CDC13): 7,5—7,2 (m, 12, aromás); 6,92 (s, 1, H-6); 6,80 (bd, 2, aromás); 5,37 (dt, 52,0 Hz, 3,4 Hz, 1, H-2’); 5,36 (m, 1, H-l’); 5,03 (t, 3,2 Hz, 1, H-3’); 4,33 (m, 1, H-4’); 3,77 (s, 3, OCH3); 3,36 (bd, 2, H-5’); 1,94 (bs, 3, CH=CCH3).

10. 2’,3’-Didezoxi-2\3',-didehidro-2’-fluor-5’-monometoxi-tritil*timidin

412 mg (0,8 mmól) 2’,3’-didezoxi-3’,2-anhidro-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-timidin és 199,8 mg (1,78 mmól) kálium-terc-butilát 7 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját 0,5 órán át argon alatt szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a pH-t 80%-os ecetsavval 5-re állítjuk. A csapadékot.kiszűrjük, így 200 mg anyagot kapunk, amely állás közben elolajosodik. A vizes réteg etil-acetátos extrakciójával további terméket különíthetünk el. A nyers reakcióterméket kovasavgél oszlopon 45%-tói 50%-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk, így 190.mg (46,1%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.

PMR (360 MHz, CDC13): 8,22 (bs, 1, NH); 7,47 (s, 1, H-6); 7,4—7,20 (m, 12, aromás); 6,92 (dd, 4,5 Hz, 1,4 Hz, 1, H-3’); 6,80 (m, 2, aromás); 5,69 (d, 1,3 Hz, 1, H-l’); 4,93 (m, 1, H-4’); 3,77 (s, 3,

9

OCH3); 3,35 (ABX AB része, 2, H-5’); 2,03 (bs, 1, CH=CCH3).

11. 2\3’-Didezoxi-2’,3,-didehidro-2’-fluor-timidin

I 300 mg (0,583 mmól) 2’,3’-didezoxi-2\3’-didehidro-2’-fluor-5’-monometoxi-tritil-timidint 5 ml 80%-os ecetsavval 60°C-on 1,5 órán át keverünk, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél oszlopon 3%-tói 5%-ig változó etilalkoholt tartalmazó etil-acetát:metflén-klörid=l:l eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 40 mg (28,3% ) cím szerinti nukleozidot kapunk. A terméket metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az anyag 129—131°C-on bomlás közben olvad.

PMR (200MHz, d6-DMSO): 7,89 (bs, 1, H-6); 6,75 (m, 1, H-3’); 5,99 (s, 1, H-l’); 5,16 (t, 5,4 Hz, 1, OH); 4,80 (m, 1, H-4’); 3,61 (m, 2, H-5’); 1,76 (bs, 3, CH=CCJk)

12. 2’-Dezoxi-2’-fluor-arabino-3’-metánszulfonil-5’-monometoxi-tritil-uridin

A cím szerinti terméket 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-uridinből a 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-timidin mezilezésével analóg módon állítottuk elő. Hozam: >99% nyerstermék.

PMR (200 MHz, CDClj): 8,52 (bs, 1, NH); 7,54— 7,20 (m, 13, aromás és H-6); 6,84—6,89 (m, 2, aromás); 6,23 (dd, 18,4Hz,3,4Hz, 1,H l’);5,58 (dd,8,2Hz 2,0 Hz, 1, H-5); 5,36 (dm, 20,6 Hz, 1, H-3’); 5,30 (dm, 50,6 Hz, 1, H-2’); 4,196 (m, 1, H-4’); 3,81 (s, 3, OCH3); 3,515 (bd, 2, H-5’); 3,07 (s, 3, OS02CH3).

13. 2’,3’-Didezoxi-3’,2-anhidro-2’-fluor-arabino-5’-monometóxi-tritil-uridin

20 g (33,5 mmól) 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-3’-metáriszulfonil-5’-monometoxi-tritil-uridint 400 ml etanolban 35 ml 1 n nátrium-hidroxiddal 4 órán át forralunk. Az elegyet 5°C-ra hűtjük és pH-ját 80%-os ecetsavval 7,5-re állítjuk. A csapadékot kiszűrjük, metanol és víz elegyével mossuk, majd szárítjuk. Hozam 14,0 g (83,5%).

PMR (360 MHz, d6-DMSO) : 7,76 (d, 7,45 Hz, 1, H-6); 7,37—7,19 (m, 12, aromás); 6,88 (d, 2, aromás); 6,03 (bd, 4,8 Hz, 1, H-l’); 5,91 (dt, 50,0 Hz, 3,6 Hz, 1, H-2’); 5,89 (d, 7,3 Hz, 1, H-5); 5,43 (t,

2,7 Hz, 1, OH); 4,60 (m, 1, H-4’); 3,72 (s, 3, OCH3); 3,13 (m, 2, H-5’).

14. 2’,3’-Didezoxi-2’,3’-dehidro-2’-fluor-5’-monometoxi-tritil-uridin

4,2 g (8,39 mmól) 2\3’*didezoxi-3\2-anhidro-2’-fluor-arabino-5’-monometoxi-tritil-uridin és 2,1 g (18,75 mmól) kálium-terc-butilát elegyét 120 ml száraz dimetil-szulfoxidban 60 percen át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 600 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, majd szárítjuk. Hozam: 4,0 g (95,2%). A termék kellőképpen tiszta a további átalakításhoz.

PMR (360 MHz, CDC13): 8,41 (bs, 1, NH); 7,92 (d, 8,1 Hz, 1, H-6); 7,35—7,19 (m,

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5