199492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor elleni platina komplexek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199492 B NMR-spektrum (60 MHz, D20, delta, ppm): 2,35 (széles s). IR-spektrum (KBr, vmax, cm-1): 3180, 1700,' 1630. 21 3. Referenciapélda 3-((R)-l-hidroxi-etil)-2-oxo-azetidin - 4 - -karbonsav 3(a) 420 ml acetonitril és 420 ml víz ele- 10 gyében feloldunk 14 g, a Tetrahedron 46. 1795 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerhez hasonló módszerrel előállított 1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -3- ( (R) -1 -hidroxi-etil)-2-oxo-azetidin-4-karbonsav-benzil - észtert, 15 majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 66,lg kálium-perszulfátot és 23,3 g kálium-hidrogén-foszfátot. Az ekkor kapott reakcióelegyet 70°C-on 60 percen át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet 20 csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra 25 pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítva 6,1 g mennyiségben 3-( (R)-l-hidroxi-etil)-2-oxo-azetidin-4-kar - bonsav-benzil-észtert kapunk. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13, delta, ppm) : 30 1,26 (3H, d,J=6,0Hz), 3,19—3,45 (2H,m), 3,93-4,49 (1H, m), 4,30 (1H, d, J= =3,0 Hz), 5,17 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,33 (5H, s). 3(b) Az előző lépésben kapott termékből 35 500 mg 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 310 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. NMR-spektrum (60 MHz, CD3OD, delta, ppm): 1,27 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,2—3,4 (1H, m), 4,23 (1H, d,J=3,0 Hz), 4,0—4,35 (lH,m), 8,07 (1H, széles s). A következő ismertetésre kerülő biológiai aktivitási kísérletben használt kísérleti állatok CDF, törzsbeli, 8—9 hetes, 20—25 g tömegű nőstény egerek. A standard L1210 leukémiái sejteket dr. T. Yamamoto-tól, az Institute of Medical Science, University of Tokyo, Japán, orvosától kaptuk. CDLF, egereket intraperitoneálisan beoltunk L1210 sejtekkel (105 sejt/egér). A 6. táblázatban azonosított kísérleti vegyületeket és carboplatint feloldjuk 5 térfogat%-os vizes mannit-oldatban, míg cisplatint 5 térfogat%-os, fiziológiás sóoldattal készült mannit-oldatban. Mindegyik hatóanyagot a tumor implantálását követő 1. és 4. napon intraperitoneális injekcióval adjuk be. Az egyes kísérleti csoportokban az egerek száma 6. Az élettartamnövekedést (increase in life span: ILS) a következőképpen számítjuk ki: ILS% = ( (S//S„) — 1) • 100, ahol •S/= a kezelt egerek túlélési napjai számának súlyozott átlaga; és S„= a kezeletlen egerek túlélési napjai számának súlyozott átlaga. 22 A kapott eredményeket a táblázatban ismertetjük. Tán!azat Kísérleti. vegyület: Dózis Tömegváltozás ímg/kgl (g) 1) ÏL5 (*.) Túlélők a 42. napon kezeletlen kontroll-1,9-0/6 1. példa 10 + 1,0 196 4/6 szerinti 20-0.2 190 ó/ó vegyület 40-0,2 196 4/6 60-1,2 197 5/6 14. példa 2,5.-0,3 230 5/6 szerinti 5-0,3 231 6/6 vegyület 10-1,5 231 6/6 20-5,5 40. 0/6 13
