199492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor elleni platina komplexek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199492 B

1,7—1,85 (2H, dublett-szerű), 1,95—2,1 (2H, m), 2,1—2,3 (2H, m), 3,20 (1H, t, J=3 Hz), 3,95 (IH, d, J=3 Hz), 5,05—5,2 (1H, m).

23. Példa

Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina(II)-{(3S,4S)-3-(1 -(R) - hidroxi-etil)-2-oxo-azetidin-4-il}-karboxilát A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 594 mg cisz-(transz-(L)-l,2- -diamino-ciklohexán)-platina (II) - dinitrátból és 218 mg, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3S,4S) -3- ( 1 - (R) -hidroxi-etil)-2 - oxo - azetidin - 4 - karbonsavból 186 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,9—1,2 (4H, m), 1,10 (3H, d, J=7 Hz),

1,3—1,5 (2H, m), 1,7—2,0 (2H, m), 2,1 —

2.3 (2H, m), 3,02 (1H, dublettek dublettje, J=3 és 4 Hz), 3,85 (1H, d, J=3 Hz),

4.04 (1H, kvartettek dublettje, J=4 és 7 Hz).

17

24. Példa

Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II) - (4S) -2-oxo-azetidin-4-karboxilát

735 mg cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-dinitrát 50 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 230 mg (4S)-2-oxo-azetidin-4-karbonsavat és 1,8 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 28°C-on 4 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz acetont adunk. Az ekkor kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel és acetonnal mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. így 195 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,9—1,2 (4H, m), 1,3—1,5 (2H, m), 1,8— 2,0 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,43 (1H, dublettek dublettje, J=4,0 és 17,2 Hz), 2,52 (1H, dublettek dublettje, 1=6,6 és 17,2 Hz), 3,58 (1H, dublettek dublettje, J=4,4 és 6,6.Hz).

25. Példa

Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina ( II)-|'(3S,4R)-3-( (R) -1 - (oktanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-il)-acetát A 16. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 579 mg cisz-(transz-(L)-l,2- -diamin-ciklohexán)-platina (II)-dinitrátból és 400 mg ( (3S,4R)-3- (R) -1- (oktanoil-oxi) -etil) - -2-oxo-azetidin-4-il)-ecetsavból 100 mg menynyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,68 (3H, t, J=7 Hz), 0,8—1,2 (10H, m), 1,14 (3H, d, J=6 Hz), 1,25—1,5 (4H, m),

i,7^2,0 (2H, m), 2,1—2,3 (2H, m), 2,40 (2H, d, J=7,5 Hz), 3,03 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 2 Hz), 3,86 (1H, triplettek dublettje, J=2 és 7,5 Hz), 5,08 (1H, kvartettek dublettje, J=4 Hz).

18

26. Példa

Cisz- (transz-(L)-l,2-diamino-ciktohexán)-platina (II)- (3S,4S) -3-( (R) -1 - (hexanoil-oxi) -etil) -2-oxo-azetidin-4-karboxilát A 22. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 274 mg cisz-(transz-(L)-1,2- -diamino-ciklohexán)-platina (II) -dinitrátból és 218 mg (3S,4S)-3-((R)-l-(hexanoil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-karbonsavból 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,68 (3H, t, J=7 Hz), 0,8—1,25 (8H, m),

1,18 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,3—1,5 (4H, m), 1,75—1,95 (2H, m), 1,95—2,05 (2H, m), 2,1—2,35 (2H, m), 3,21 (1H, dublettek dublettje, J=3,7 és 2,5 Hz), 3,97 (1H, d, J=2,5 Hz), 5,13 (1H, kvartettek dublettje, J=3,7 és 6,4 Hz).

27. Példa

Cisz- (transz- (L) -1,2-diamino-ciklohexán) - -platina (II)- (3S,4S) -3- ( (R)-l-(butanoil-oxi ) -etil ) -2-oxo-azetidin-4-karboxilát A 22. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 210 mg cisz-(transz-(L)-l,2- -diamino-ciklohexán)-plat ina (II) -dinitrátból és 150 mg (3S,4S)-3-((R)-l-(butanoil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-karbonsavból 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,71 (3H,t,J=7,5 Hz), 0,85—1,15 (4H, m)

1,18 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,25—1,4 (2H, m),

1,3—1,5 -(2H, m), 1,75—1,85 (2H, m), 1,95—2,05 (2H, m), 2,1—2,3 (2H, m), 3,21 (1H, dublettek, dublettje, J=3,6 és 2,3 Hz), 3,96 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,14 (1H, kvartettek dublettje, J=3,6 és 6,6 Hz).

28. Példa

Cisz-(cisz-1,2-diamino-ciklohexán) -platina (II) - (3S,4S)-3- ( (R) -1- (oktanoil-oxi) - -etil)-2-oxo-azetidin-4-karboxilát A 22. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 300 mg cisz-(cisz-1,2-diamino-ciklohexán*)-platina(II)-dinitrátból és 197 mg (3S,4S)-3-( (R)-I-(oktanoil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidin-4-karbonsavból 40 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (270 MHz, D20, delta, ppm): 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,25—1,45 (10H,m), 1,39 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,55—1,75 (4H, m), 1,75—1,9 (4H, m), 2,25—2,4 (2H, m),

2,6—2,7 (2H, m), 3,42 (1H, dublettek dublettje, J=4,7 és 2,5 Hz), 3,99 (1H, dublett, J=2,5 Hz), 5,31 (1H, kvartettek dublettje, J=4,7 és 6,6 Hz).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11