199490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorálisan hatásos foszfonil-hidroxi-acil-prolin-származékok előállítására
HU 199490 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képlett! 1 - [6-amino-2- [ [hidroxi-(4-fenil-butil) -foszfinil] -oxi] -1-oxo-hexil] -L-prolin és gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal alkotott sói, valamint ezeket tartalmazó, vérnyomáscsökken* tő hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Karanowsky és munkatársai a 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (A) általános képletü, vérnyomáscsökkentő hatású foszfonil-hidroxil -acil-aminosav-származékokat ismertetik; a képletben X jelentése többek között L-propilcsoport. Találmányunk az említett leírásban ismertetett vegyületek körébe tartozó, de ott konkrétan nem említett és nem azonosított, és az ismert vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását előre nem várható mértékben felülmúló hatású vegyület előállítására vonatkozik. A vegyület és sói gátolják az angiotenzin átalakító enzim hatását, és rendkívül hatásos perorális vérnyomáscsökkentő szerek. A találmányunk szerinti egyik eljárásnál (II) képletü (4-fenil-butil)-foszfinsavat olyan (III) általános képletü hidroxi-acil-prolin-észterhez kapcsolunk, amelyben R4 valamilyen könnyen eltávolítható észtervédőcsoport, például benzil- vagy metilcsoport, továbbá az aminocsoport is védett, például benziloxi-karbonil-csoporttal, diciklohexil-karbodiimid és N,N-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Ez a reakció oldószerben, például tetrahidrofuránban játszódik le, és (IV) általános képletü intermedier vegyületet eredményez. A (IV) általános képletü intermedier vegyület oxidálószerrel, például nátrium-perjodáttal való oxidációjával (V) általános képletű vegyületet kapunk, Adott esetben sóvá való alakítás után az R4 észtervédőcsoport és az amino-védőcsoport eltávolításával, például ha az R4 jelentése benzilcsoport, hidrogénezéssel, ha az R4 jelentése metilcsoport, lítiunvhidroxiddal, a (I) képletü foszfonil-hidroxi-aeil-prolin végterméket kapjuk. A találmányunk szerinti következő eljárásnál (XI) általános képletü foszfonsav-diésztert — amelyben R5 jelentése könnyen eltávolítható észtervédőcsoport, például benzil- vagy metilcsoport — foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, és így (XII) általános képletű foszfonsav-kloridot nyerünk. A (XII) általános képletü foszfonsav-kloridot a (III) általános képletü hidroxi-acil-prolin-észterrel reagáltatjuk, N,N-dimetil-amino-piridin és trietil-amin jelenlétében, és így (XIII) általános képletü diészter vegyületet kapunk. Az R4 és R5 észtervédőcsoportok, valamint az amino-védőcsoport eltávolításával — például ha az R4 és Rs jelentése egyaránt benzilcsoport, hidrogénezéssel — az (I) képletű foszfonil-hidroxi-acil-prolin végterméket nyerjük. 2 1 A bemutatott vegyület képletéből láthatjuk, hogy az előállított (I) képletü molekulák prolin-része L-konfigurációjú. Az előzőekben bemutatott eljárásokban kiindulási anyagként használhatunk racemátokat, enantiomereket vagy diasztereoizomereket. Ha diasztereoizomereket állítunk elő, az elválasztásuk történhet hagyományos kromatográfiás úton vagy frakcionált kristályosítással. A bemutatott képletből láthatóan az (I) képletü orálisan ható vegyületek oldalláncában az aszimmetrikus központ S-konfigurációjú. Az (I) képletü végtermék úgy alakítható át a megfelelő disóvá, hogy a disavat megfelelő sóképző reagenssel reagáltatjuk. A megfelelő, gyógyászatiig elfogadható sók képviselői a nátrium-, kálium-, lítium- vagy kalciumsók. Ennek megfelelően a disavat kezelhetjük lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy kalcium-hidroxiddal a kívánt disó előállításához. Amint Karanewsky és munkatársai a 4 452 790 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették, az (A) általános képletü vegyületek és gyógyászati alkalmazásra elfogadható sóik hatásos vérnyomáscsökkentő szerek. Egy vérben lévő pszeudoglobulin, a renin enzim, hatására az angiotenzinogén angiotenzin I-et képez. Az angiotenzin átalakító enzim (ACE) hatására az angiotenzin I átalakul angiotenzin Il-vé. Ez utóbbi vérnyomásnövelő hatású anyag, amely a különböző emlős fajoknál, például az embernél a számos megjelenési formájú magasvérnyomás egyik okozója. A találmányunk szerinti (VI) általános képletü hatóanyag az angiotenzinogén — (renin) — angiotenzin I — angiotenzin II folyamatba belépve gátolja az angiotenzin átalakító enzimet, ezáltal csökkenti vagy megszünteti a vérnyomásnövelő angiotenzin II képződését. Ennek következtében, ha emlősöket, például embert olyan készítménnyel kezeljük az angiotenzin által okozott magas vérnyomás ellen, amely egy találmányunk szerinti hatóanyagot vagy kombinációját tartalmazza, a vérnyomás csökken. Megállapítottuk, hogy az (1) képletü hatóanyag különösen hatásos perorális vérnyomáscsökkentő szer kísérleti állatok perorális kezelésénél az (I) képletü vegyületek biológiailag igen magas szinten hasznosítható hatóanyagnak bizonyult. A kísérlet azt bizonyította, hogy ha (I) képletü hatóanyagból az emlős testsúly kilogrammjára számítva naponta 0,5 — 10 mg közötti mennyiséget alkalmaztunk orálisan, egy, két vagy négy adagra osztva, a kezelés eredményeként a vérnyomás megfelelően lecsökken. Az (I) képletü hatóanyag vizelethajtókkal együtt is kiszerelhetők vérnyomáscsökkentő alkalmazás esetén. Ilyen, (I) képletü hatóanyagot és vizelethajtót tartalmazó készít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
