199486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vegyesen szubsztituált foszfatidil-kolinok és foszfatidil- -etanol-aminok előállítására
1 HU 199486 B A találmány tárgya új eljárás olyan kémiailag definiált, enantiomer-tiszta 1,2-diaciI-sn-glicero-3-foszfokolinok és 1,2-diacil-sn-glicero-foszfo-etanol-aminok előállítására, amelyek a glicerin 1- és 2-helyzetében egymástól függetlenül, különbözQ acilcsoportokkal szubsztituáltak. Azok a kémiailag definiált foszfatidil-kolinok és foszfatidil-etanol-aminok, amelyek a glicerin 1- és 2-helyzetében egymástól eltérő adócsoportokat tartalmaznak, a technika eddig ismert állása szerint csupán soklépcsős totálszintézissel vagy olyan, drága félszintetikus eljárással állíthatók elő, amelyek enzimek alkalmazását és karbonsavak nagy feleslegét igénylik. A technika állásának erre vonatkozó részét H.Eibl két összefoglaló közleménye ismerteti, a Chem. Phys. Lipids, 26, kötet (1980) 405—429. oldalain, valamint az Angewandte Chemie, 96, kötet (1984 ) 247—262. oldalain. Ezen vegyesen szubsztituált foszfatidil-kolinok és foszfatidil-etanol-aminok szintézise, üzemi méretekben, az eddig ismert eljárásokkal, valamint az ennek során alkalmazott kiindulási- és közbenső termékekkel, a gyakorlatban nem használható. Ezért a találmányunknak az volt a célkitűzése, hogy egyszerű és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból kiindulva új közbenső termékeket találjunk olyan eljárás számára, amellyel vegyesen szubsztituált, enantiomer-tiszta, kémiailag definiált szerkezetű l,2-diacil-sn-glicero-3-foszfo-kolinok és 1,2-diacil-sn-glicero-3-foszfo-etanol-aminok üzemi mértékben, gazdaságosan és időt megtakarító módon állíthatók elő. Ezt a feladatot jelen találmánnyal nem várt egyszerű és hatásos módon tudtuk megoldani. Ennek megfelelően a találmány tárgya új eljárás olyan (I) általános képletű vegyesen szubsztituált, enantiomer-tiszta 1,2- -diacil-sn-glicero-3-foszfokolinok és 1,2-diacil-sn-glicero-3-foszfo-etanol-aminok előállítására, melyek képletében Rí, R2, Rá jelentése azonos, és mindig vagy 3 hidrogénatom vagy 3 metilcsoport, R4 és R5 jelentése különböző, és egymástól függetlenül adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy halogénatommal kétszeresen szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—24 szénatomos alkilcsoport vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen 15—24 szénatomos alkenilcsoport. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy a) valamely (II) általános képletű — ahol T jelentése adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1—6 szén-1 atomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált trifenil-metil-csoport, Rí, Rj, R3 jelentése azonos, és mindig metilcsoport vagy különböző, és ebben az esetben az Rí, és Rj és R3 szubsztituensek közül kettőnek a jelentése mindig hidrogénatom, és a harmadiknak jelentése nem szubsztituált vagy 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen, vagy többszörösen szubsztituált trifenil-metil-csoport — sn-glicero-3-foszfokolin vagy sn-glicero-3- -foszfo-etanol-amin trifenil-metil-származékot valamely R4COOH általános képletű — ahol R4 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott — karbonsav anhidridjével vagy karbonsav-azolidjával 1:1,3-tól 1:11,4-ig terjedő mólarányban, dimetil-szulfoxid, piridin, kloroform, metilén-klorid vagy tetrahidrofurán, mint oldószer, és fém-nátrium, piridin vagy dimetil-amino-piridin, mint savmegkötőszer jelenlétében, szobahőmérséklettől 30°C-ig terjedő hőmérsékleten (111) általános képletű az R,, R2, RJ, R4 és T jelentése a fentiekben megadott vegyületté acilezzük, majd b) a nyert (III) általános képletű vegyületből metilén-kioridos, mint oldószeres bór-trifluorid oldattal —5°C-tól +5°C-ig terjedő hőmérsékleten az 1-O-trifenil-metil-csoportot (IV) általános képletű — ahol RJ, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott — 2- -acil-sn-glicero-foszfokolin vagy 2-acil-sn-glicero-3-foszfo- (N-trifenil-metil)-etanol-amin képződése közben lehasítjuk, és c) a (IV) általános képletű vegyületet valamely RjCOOH általános képletű Rs jelentése a fenti karbonsavanhidridjével 1:2,2-től 1:6,2-ig terjedő mólarányban kloroformban vagy metilén-kloridban, mint oldószerben (la) általános képletű — ahol Rí, RJ, R3 jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képlettel kapcsolatban, R4 és R5 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott — l,2-diacil-sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanol-aminná acilezzük tovább, majd d) a nyert olyan (la) általános képletű vegyületet amelyben az Rí, R2 és R3 egyikének a jelentése a fentiekben megadott módon adott esetben szubsztituált trifenil-metil-csoport a másik kettő jelentése hidrogénatom — kívánt esetben trifluor-ecetsavval, metilén-kloridban, 0°C körüli hőmérsékleten olyan (I) általános képletű — amelyben az R,, R2 és R3 szubsztituensek jelentése azonos és hidrogénatom, R4 és R5 jelentése a fenti — vegyületté alakítjuk át. A (III) általános képletű 2-acil-származékból savas kezeléssel lehasítjuk az 1-0-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
