199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B CH2CH3), 1,8—2,1 (2H, m, =CH-CHjCHjj), 2,06 (3H, s, COOH3), 3,43 (2H, széles s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH3), 5,08 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,32 (2H, széles, s, NH2), 5,5—5,7 ( 1H, m, CH=C), 5,94 (1H, d-d, J=8 és 4,5 Hz, 7-H), 6,13 (1H, d, J=ll Hz, 3-CH=C), 6,84 (1H, s, tiazol-H), 6,97 (1H, q, J=7 Hz, CH-CH3), 7,48 (1H, d, J=8 Hz, NH), ppm. HPLC, retenciós idő: 8,1 perc (metanol/foszfátpuffer, pH=7; 7:3; 1 ml/perc). 25. példa A difenil-metil-7- [2-(2-tritil-amino-tiazol-4-íl )-2- ( Z )-izopropil-oxi-im ino-acetam idő] -3- - f(Z)-1 -propenil] -3-cefem-4-karboxiIát (VIII, Rr°=CH(CH3)2, R3=H) előállítása: 754 mg (1,60 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-izopropil-oxi-imino-ecetsav (III, R2o=CH(CH3)2) [R.Bucourt és munkatársai, Tetrahedron 34, 2233 (1978)], és 7 ml diklór-metán keverékéhez —10°C hőmérsékleten hozzáadunk 332 mg (1,60 mmól) foszfor-pentakloridot. Ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni a reakciókeveréket 20 percen át, és cseppenként 443 mg difenil-metil-7-amino-3- [ (Z)-l-propenil] -3-cefem-4-karboxiIát-hidroklorid (XIII, R3 = H) és 0,74 ml (4,4 mmól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamido 5 ml diklóretánban készült oldatát adjuk hozzá — 10°C hőmérsékleten. A reakciókeveréket 30 percen keresztül hagyjuk —10°C hőmérsékleten állni, majd jeges vízbe öntjük. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. 419 mg VIII terméket kapunk, ahol R2=CH(CH3)2 és R3=H, amorf por alakjában. IR, A..,« (KBr): 1780, 1720: 1680 cm“1. 26. példa A 7- [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-izopropil-oxi-imino-acetamido]-3-(Z)-l-propenil )-3- -cefem-karbonsav (la, R2=CH(CH3)2, R3=H) előállítása: 400 mg (0,47 mmól) VIII képletű vegyület, ahol R20 jelentése CH(CH3)2 csoport és R3 jelentése hidrogénatom és 2 ml 85%-os hangyasav keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át és 0,08 ml sósavat adunk a reakciókeverékhez. Miután további 4 órán keresztül kevertettük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsöljük, a kapott nyersterméket C—18 szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 30%-os vizes metanolt használva. A csökkentett nyomáson bepárolt eluátumból hozzájutunk 70 mg kívánt termékhez tűs kristályok alakjában. A kitermelés 33%-os. Tisztaság: 90%. Op.: 170— 175°C (bomlik). IR, Kmax (KBr): 1760, 1660, 1540, 1380 cm“1. UV, Xmax (foszfátpuffer, pH=7): 232 (370), 284 (357) nm (E&). 37 NMR, delta (D20+NaHC03): 1,50 (6H, d, J=6 Hz, i-Pr), 1,76 (3H, d, J=6 Hz, =CH-CH3), 3,65 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H), 5,42 ( 1H, d, J=4 Hz, 6-H), 5,80— 6,40 (3H, m, vinil-H, 7-H), 7,15 (1H, s, tiazol-H), ppm. 27. példa A diffenil-metil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-allil-oxi-imino-acetkmido] -3-(Z)-1-propenil)-3-cefem-4-karboxilát (2) (Vili, R2o=CH2CH=CH2, R3=H) előállítása. 750 mg (1,60 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-allil-oxi-imino-ecetsav (III, R2a=CH2CH=CH2) [R.Bucourt és munkatársai, Tetrahedron, 34, 2233 (1978)] és 5 ml diklór-metán keverékéhez —10°C hőmérsékleten hozzáadunk 332 mg (1,60 mmól) foszfor-pentakloridot. A keveréket —10°C hőmérsékleten hagyjuk állni 20 percen át és ugyanezen hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 443 mg (1 mmól) difenil-metil-7-amino-3- - [ (Z) -1-propenil) -3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid (III, R3=H), és 0,74 ml (4,4 mmól) N, 0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid 5 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakciókeveréket — 10°C hőmérsékleten hagyjuk állni 30 percen keresztül, majd jeges vízbe öntjük. A keveréket kloroformmal extraháljuk, és az etraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, olajos maradékot nyerve, amit szilikagél oszlopon kromatografálunk, kloroformmal eluálva. 817 mg (VIII) általános képletű — ahol R2ű=CH2CH=CH2 és R3=H — terméket kapuik amorf por alakjában. A kitermelés: 95%os. IR, Imax (KBr): 1780, 1720, 1680 cm“1. 28. példa A 7- [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-aIloxi-imino-acetamido] -3-(Z)-l-propeni!)-3-cefem-4-karbonsav (la, R2=CH2CH=CH2, R3=H) előállítása: 810 mg (0,95 mmól) (VIII) általános képletű vegyület—ahol R2“ jelentése CH2CH= =CH2 csoport és R3 jelentése hidrogénatom — és 2 ml 85%-os hangyasav keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd O, 1 ml sósavat adunk hozzá. A keveréket 3 órán keresztül kevertetjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben eldörzsőlve, nyersterméket kapunk, amit kis mennyiségű metanolban oldunk, és C—18 szilikagél oszlopon kromatőgrafálunk, eluensként 30%-os metanolt használva. Csökkentett nyomáson betöményítjök az eluátumot és fagyasztva szárítjuk. 215 mg kívánt' vegyületet kapunk amorf por alakjában. A kitermelés 50%-os. Tisztaság: 80%. Op.: 140°C (bomlik). IR, Imax (KBr): 1770, 1660, 1620 cm-1. UV, A,mox (foszfátpuffer, pH=7): 232 (378), 285 (326) nm (E1!). NMR, delta (D20+NaHC03): 1,78 (3H, d, J=6 Hz, C=CH-CH3), 3,62 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H), 5,50—5,60 (7H, m, vinil-H, 6,7-H), 7,18 (1H, s, tiazol-H). 38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
