199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására

HU 199484 B

UV, 5w* (metanol) : 237 (26700), 257 (11800) nm (e).

NMR, delta (CDC13+D20): 0,90 (3H, t, J= =7 Hz, CHjCH*), 1,48 (9H, s, C (CH,) 2,00 (2H, dq, J=6 és 7 Hz, CH2CH3), 3,43 (2H, s, 2-E), 3,98 (3H, s, OCH3),

4,13 (2H, s, CHjNH), 5,10 (1H, d, J= =4,5 Hz, 6-H), 5,50 (1H, dt, J=ll és 7 Hz), 5,9—6,3 (4H, m, 7-H, vinil-H és 0CH20), 6,52 (1H, s, tiazol-H), 7,17 és 8,06 (2H mindegyik d, J=8 Hz, benzol-H), ppm.

19. példa

A 4-glicll-oxi-benzoil-oxi-metil-7-[(Z)-2- -(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxl-imino-acetamJdo]-3-[(Z)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxilát-dihidroklorid (lb, R2=CH3, R3=CH3, R4= =XXXII képletű csoport) előállítása:

34,9 mg (0,5 mmól) a 18. példában leírtak szerint nyert N-(terc-butoxi-karbonil) származék, 3 csepp anizol és 2N sósav 2,5 ml etil-acetátban készült keverékét 5°C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen át. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 166 mg kívánt terméket nyerve; a kitermelés 46%-os.

Op.:>160°C (bomlik).

HPLC-vel megállapított tisztasága: 90%. IR, Ka* (KBr): 1780, 1745, 1670, 1630 cm~\

UV, Kmax (metanol): 235 (27200), 287 (12900) nm (e).

NMR, delta (DMSO-d6): 0,78 (3H, t, J=7 Hz, CH2CH3), 2,00 (2H, m, CH2CH3), 3,52 (2H, s, 2-H), 3,90 (3H, s, OCH3), 4,05 (2H, s, CRjNH), 5,22 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,5—6,2 (5H, m, 7-H, vinil-HX X2 és OCHjO), 6,88 (1H, s, tiazol-H), 7,35 és 8,00 (2H, mindegyik d, benzol-H), ppm.

Elemanalízis a C27H28N609S2.2HC1.1/2H20 képlet alapján:

számított: C: 44,63, H: 4,30, N: 11,57,

S: 8,82, Cl: 9,76%;

mért: C: 44,60, H: 4,34, N: 11,13,

S: 8,46, Cl: 9,18%.

HPLC, retenciós idő: 5,2 perc (acetonitril/víz 3:2; 1 ml/perc).

20. példa

A difenil-metil-7-amino-3-(l-pentil)-3-cefem-4-karboxiIát (XIII, R3=CH2CH3) előállítása:

8,7 g (0,1 mól) vízmentes lítium-bromid 50 ml dimetil-formamidban készült lehűtött oldatához kevertetés közben hozzáadjuk a

7,3 g (0,01 mól) ilid (XI) 250 ml metilén-kloridban készült oldatának egy részét. Az oldathoz hozzáadunk 30 ml n-butiraldehidet, és szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán keresztül. Miután 50 ml térfogatra betöményítettük, 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid telített oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. 10 g Wako-gélt (C-100) és 1 g aktív szenet adunk hozzá. A

33

18

keveréket szűrjük, és a szűrletet 100 ml térfogatra töményítjük. A betöményitett oldathoz 5 ml ecetsavat tartalmazó 100 ml metanolban hozzáadunk 5 g (0,03 mól) Girard T-t, és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. Szárazra való bepárlás után a maradékot 300 ml etil-acetáttal extraliáljuk. Az extraktumot vízzel, nátrium-hidrógén-karbonát vizes oldatával, ismét vízzel, majd nátrium-klorid telített oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 120 g szilikagélből (Merck Kieselgel 60) készült oszlopon kromatografáljuk, toluol/etil-acetát 5:1 elegyével eluálva. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával vizsgáljuk, a kívánt frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk, 1,78 g kívánt terméket nyerve habos szilárd anyag alakjában. A kitermelés 41%-os.

NMR, delta (CDCI3): 0,7—2,0 (7H, m, CH2X X2 és C-CH3), 3,28 (1H, d, J=18 Hz, 2H), 3,58 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 4,75 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,01 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,2—5,7 (1H, m, CH=C), 6,12 (1H, d, J=ll Hz, 3- -CH=0), 7,00 (1H, s, CHPh2), 7,2— 7,6 (10E, m, fenil-E), ppm.

34

21. példa

A difenil-metil-7- [ ( Z)-2- ( 2-amino-tiazol-4- -il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-( 1-pentenil)-3-cefem-4-karboxilát (XIV, R2=CH3, R3= =CH2CH3) előállítása:

1,7 g (3,9 mmól) XIII vegyület (R3= =CH2CH3) és 1,24 g (3,9 mmól) 1 - [(Z)-2- - (2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetoxi)-benzotriazol 150 ml etil-acetátban készült keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán keresztül, majd a keveréket szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 60 g szilikagélből (Merck Kieselgel 60) készített oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot, majd 1% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával vizsgáljuk (metanol/kloroform, 1:15; R/=0,50) és a kívánt frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot éter/izopropil-éter elegyében eldörzsölve, 1,94 g kívánt terméket kapunk; 85%-os kitermelés.

Op.: 115—120°C (bomlik).

IR, \max (KBr): 1775, 1720, 1670, 1610, 1530, 1380, 1220, 1180, 1030 cm"1.

UV, kmax (metanol): 290 (14000) nm (e). NMR, delta (CDC!3): 0,6—2,1 (7H, m CH2X X2 és CH3), 3,42 (2H, széles s, 2-H),

4,04 (3H, s, OCH3), 5,15 (1H, d, J= =4,5 Hz, 6-H), 5,3—5,8 (3H, m, CH=C és NH2), 6,02 (1H, d-d, J=4,5 és 8 Hz, 7-H), 6,15 (1H, d,J=ll Hz, 3-CH=C), 6,80 (1H, s, tiazol, H), 6,98 (1H, s, CHPh2), 7,2—7,5 (10H, m, fenil-H), 8,0 (1H, d, J=8 Hz, NH), ppm.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65