199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
29 HU 199484 B 30 12. példa A 7- [(Z)-2-(2-amlno-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(Z)-3-metoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karbonsav (la, R2=CH3, R— =OCH3) előállítása: 550 mg (0,64 mmól) difenil-metil-7- [(Z)-2-metoxi-imino-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) - -acetamido] -3- [(Z)-3-metoxi-l-propenil] -3- -cefem-4-k^rboxilát anizol/trifluor-ecetsav 0,5 ml/5 ml elegyében készült oldatát 50 percen keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd izopropil-éter hozzáadásával leválasztott csapadékot kiszűrjük és izopropil-éterrel mossuk. A kiszűrt anyagot metanolban oldjuk és 40 ml PrepPAK (Waters) töltetből készített oszlopon kromatografáljuk 30%-os metanollal eluálva. 104 mg kívánt terméket kapunk. A kitermelés 36%-os. Op.: 155—159°C (bomlik). HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%. IR, vm(U (KBr): 1765, 1660, 1630, 1530, 1040 cm 1 UV, JL««, (metanol): 234 (16600), 287 (14500) nm (e). NMR, delta (DMSO-d6+D20): 3,19 (3H, s, OCH3), 3,83 (3H, s, OCH3), 5,17 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,4—5,8 (1H, m, vinil-H), 5,72 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 6,27 (1H, d, J=12 Hz, vinil-H), 6,72 (1H, s, tiazol-H), ppm. HPLC, retenciós idő: 9,6 perc (metanol/foszfátpuffer, pH=7, 1:3; 1 ml/perc). Elemanalízis a- C17Hi9N506.H20 képlet alapján: számított: C: 43,30, H: 4,49, N: 14,85, S: 13,60%; mért: C: 43,04, H: 4,09, N: 14,59, S: 13,89%. 13. példa A pivaloil-oxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(Z)-3-metoxi-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2=CH3, R3=OCH3, R4=-CH2OCOC(-CH3)3) előállítása: 226 mg (0,5 mmól) 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-iI) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- - [(Z)-3-metoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karbonsavat a 9. példában leírtak szerint észterezünk. 97 mg kívánt terméket nyerve; kitermelés 34%-os. Op.: 100—102°C. HPLC-vel (metanol/foszfátpuííer, pH=7) megállapított tisztasága: 90%. ÍR, vm(U (KBr): 1775, 1750, 1670, 1530, 1370, 1120 cm UV, Kax (metanol): 232 (166Ô0), 289 (3500) hm (e). NMR, delta (DMSO-d6-f D20): 1,18 (9H, s, 3xCH3), 3,19 (3H, s, OCH3), 3,57 (2H, széles, SCH2), 3,85 (3H, s, OCH3), 5,23 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,4—5,9 (4H, m, 7-H, OCHjO és vinil-H), 6,24 (1H, d, J=12 Hz, vinil-H), 6,74 (1H, s, tiazol-H), ppm. 14. példa Az l-acetoxí-etll-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamldo J -3- ( ( Z )-3- r-metoxi-l -propenil] -3-cefem-4-karboxilát ( lb, R2=CH3, R3=OCH3, R4=-CH(CH3)0C0CH,) előállítása: 300 mg (0,66 mmól) 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-^[ (Z)-3-metoxi-l-propenil] -3-cefem-4-karbonsavat 1-bróm-etil-acetáttal észterezünk a 10. példában leírtakhoz hasonlóan, 154 mg kívánt terméket nyerve; a kitermelés 43%-os. Op.: 102—105°C (bomlik). HPLC-vel (acetonitrjl/foszfátpuffer, pH=7) megállapított tisztasága: 95%. IR, vmax (KBr): 1775—1760, 1670, 1530, 1375 cm"'. UV, kmax (metanol): 232 (15900), 2,88 (13000) nm (e). NMR, delta (CDC13+D20): 1,51 (3H, d, J= =5 Hz, CHCHa), 2,07 (3H, s, COCH3), 3,29 (3H, s, CHjOCHa), 3,45 (2H, széles, S-CH2), 3,87 (2H, d, J=7 Hz, ^CHCHs), 4,04 (3H, s, NOCH3), 5,09 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,55—5,9 (1H, m, vinil-H), 5,97 (1H, d, J=5 Hz, 7-H}, 6,8 (1H, d, J= 12 Hz, vinil-H). 6,83 (1H, s, tiazol-H), 6,97 (1H, q, J=5 Hz, OCHCHj), ppm. 15. példa A 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(E)-l-butenil]-3-cefem-4-karbonsav (la, R2=CH3, R3=CH3, E izomer) előállítása: 7,6 g (1,3 mmól), a 7. példánál előállított difenil-metil-7- [ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- -metoxi-imino-acetamido] -3- [ (Z) - 1-butenil] - -3-cefem-4-karboxilát, 25 ml trifluor-ecetsav és 5 ml anizol keverékét 5°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd izopropil-éterrel hígítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, hángyasavban oldjuk és preparatív PHLC-vel tisztítjuk (Waters, System 500, PrepPAK-500/C18) 40%-os metanollal eluálva. Az eluátumot analitikai HPLC-vel vizsgáljuk és ennek alapján két frakcióra osztjuk, melyeket csökkentett nyomáson bepárolva 0,94 g Ib izomert (R2=CH3, R3=CH3) és 1,65 g Z és E izomer keveréket kapunk. Az izomerkeveréket hangyasavban oldjuk, és 50 ml PrepPAK (Waters) töltetből készített oszlopon kromatografáljuk 20—30%-os metanolt használva eluensként. 0,22 g E izomert (4%-os kitermelés) kapunk 0,90 g Z izomerrel együtt. HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%. OP.:>170°C (fokozatos bomlás) IR, kmax (KBr): 1760, 1660 cm"'. UV, kmax (foszfátpuffer, pH=7): 232 (5400), 292 (19400) nm (e). NMR, delta (D20+NaHC03): 1,18 (3H, t, J=7 Hz, CH2CH3), 2,30 (2H, m, CH2CH3), 3,83 (2H, s, 2-H), 4,15 (3H, s, OCH3), 5,37 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,92 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 5,9—6,4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
