199484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(szubsztituált)-propenil-amino-tiazolil-cefem-karbonsav-észter-származékok előállítására
HU 199484 B 6-H), 5,5—6,0 (2H, m, 7-H és =CH-CH3), 6,12 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=), 6,83 (1H, s, tiazol-H), 6,98 (1H, q, J=6 Hz, OCHO) ppm. HPLC retenciós idő: 7,5 perc (acetonitril/ /víz, 1:1; 1 ml/perc). 6. példa Difenil-metil-7-ainino-3- [ (Z)-I-butenll] -3- -cefem-4-karboxilát-hidroklorid (XIII, R3= =CH3 hidroklorid) előállítása: 10,7 g (18 mmól) propionaldehid és 13,4 g (10 mmól) lítium-jodid 50 ml dimetil-formamid és 150 ml diklór-metán elegyében készült oldatához hozzáadunk 7,3 g (10 mmól) (XI) vegyületet 0°C hőmérsékleten. A reakciókeveréket hagyjuk 5°C hőmérsékleten 2 napon át állni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson sziruppá töményítjük, amihez hozzáadunk 200 ml széntetrakloridot és leszűrjük. A szűrletet kb. 50 ml térfogatra pároljuk és a betöményített 4 ml 6N sósavval kevertetjük szobahőmérsékleten 30 percen át. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és kloroform/etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, 1,49 g kívánt terméket nyerve. A kitermelés 33%-os. Op.: 120—127°C. IR, vm0*(KBr): 1780, 1710 cm"'. UV, Kmax (metanol): 217 (13900), 286 (7400) nm (e). NMR, delta (DMSO-d6): 0,93 (3H, t, J=7 Hz, CHj), 2,00 (2H, m, CH2CH3), 3,75 (2H, ABq, J= 16 Hz, 2-H), 5,1—5,9 (3H, m. 6-H és 7-H, =CH2-CH2), 6,33 (1H, d, J=12 Hz, 3-Cfl=), 6,97 (1H, s, -CHPh2), 7,40 (10H, s, fenil-H), ppm. HPLC retenciós idő: 10,4 és 12,0 perc (relatív intenzitás=8:l; metanol/foszfátpuffer, pH=7; 1 ml/perc). 25 7. példa A difenil-metiI-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il ) -2-metoxi-im ino-acetam idő] -3- [ ( Z ) -1 -b utenil] -3-cefem-4-karboxilát (XIV, R2=CH3, R3=CH3) előállítása: 1,41 g (3,1 mmól) difenil-metil-7-amino-3- [(Z)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxiIát-hidroklorid 30 ml etil-acetátban készült szuszpenzióját nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával rázzuk, tiszta, kétfázisú rendszert nyerve. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított szűrlethez 1,27 g (4,0 mmól) 1-[(Z)-2-(2-amino-tiazoI-4-il) -2-metoxi-imino-acetoxi] -benzotriazolt adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán át. A reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, vízzel és nátriüm-klorid telített vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási ma14 radékot 40 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, kloroform/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva. 1,7 e kívánt terméket nyerünk, a kitermelés 91%-os. TLC (szilikagél, kloroform/etil-acetát, 1:1): R/=0,25 IR, V(nox (KBr) : 1780, 1720, 1680, 1620 cm"'. UV, ‘kmax: 288 (12400) nm (e). NMR, deîta (CDC13): 0,86 (3H, t, J=7 Hz, -CH3), 1,90 (2H, m, CH2CH3). 3,45 (2H, s, 2-H), 4,06 (3H, s, OCH3), 5,15 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,45 (1H, dt, J=7 és 11 Hz, =CH-CH2-), 6,05 (1H, dd, 1=4,5 és 9 Hz, 7-H), 6,17 (1H, d, J=ll Hz, 3-CH=), 6,75 (1H, s, tiazol-H), 6,97 (1H, s, CHPhj), 7,35 (10H, s, fenil-H), 8,08 (1H, d, J=9 Hz, CONH), ppm. 8. példa A 7- [ ( Z ) -2- ( 2-amino-tiazol-4-i 1 ) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- 1(Z)-1-butenil] -3-cefem-4-karbonsav (la, R2=CH3, R3=CH3) előállítása: 1,65 g (2,65 mmól) difenil-metil-7-[(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acet-amido] -3- [ (Z) -1 -butenil] -3-cefem-4-karboxilát és 0,5 ml anizol keverékét 5 ml tetrahidr of uránban reagáltatjuk szobahőmérsékleten, 1 órán át. A keveréket izopropil-éterrel ht gítjuk. A keletkezett csapadékot — melynek HPLC retenciós ideje 5,0 és 6,4 perc (relatív intenzitás: 8:1; metanol/foszfátpuffer, pH=7, 3:7; 2 ml/perc) — kiszűrjük, 50 ml PrepPak (Waters) töltettel készült oszlopon kromatografáljuk, 20—30%-os metanollal eluálva. 605 mg kívánt terméket kapunk, a kitermelés 52%-os. HPLC-vel megállapított tisztaság: 90%. Op.: >160°C (fokozatos bomlás). IR, »max (KBr): 1760, 1670, 1650, 1620 cm"1. UV, kmax (foszfátpuffer, pH=7): 232 (16200), 283 (15500) nm (e). NMR, delta (D20+NaHC03): 1,00 (3H, t, J=7 Hz, CH3), 2,00 (2H, dq, J=7 Hz és 7 Hz, -CHaCHs), 3,52 (2H, ABq, J= = 17 Hz, 2-H), 4,02 (3H, s, OCH3), 5,27 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,4— 6,1 (3H, m, 7-H, -CH=CH-), 7,00 (1H, s, tiazol-H), ppm. Elemanalízis a C17H,9N505S2-1/2H20 képlet alapján: számított: C: 45,73, H: 4,51, N: 15,09, S: 14,36%; mért: C: 45,41, H: 4,23, N: 15,35, S: 14,21%. 9. példa A pivaloil-oxi-metil-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-J(Z)-l-butenil]-3-cefem-4-karboxilát (Ib, R2=CH3, R3=CH3, R4=-CH20C(0)C(CH3)3) előállítása: 197 mg (0,45 mmól) 7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- - [ (Z) -1 -butenil] -3-cefem-4-karbonsav és 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
