199481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridobenzoxadiazinok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199481 B lamely (111) általános képletíi vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4 és X jelentése a fent megadott; X’ halogénatomot képvisel és a jelenlevő amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok adott esetben védettek lehetnek) valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R5 és R® jelentése a fent megadott), majd szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk. Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek újak és pl. az A-vagy B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatók elő. A képletekben R2, R3, R4, X és X’ jelentése a fent megadott; R’ jelentése védőcsoport, pl. benzil-, metoxi-benzil-, metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, tetrahidropiranil-, allil-, tercier butil-, tercier butil-dimetil-szilil-, acetil-, benzoilcsoport stb.; R" jelentése védőcsoport, pl. formil-, acetil-, trifluor-acetil-, benzoil-, etoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarboniI-, fenoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, tercier butoxikarbonil-csoport stb. és R”’ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport. A (IV) általános képletű kiindulási anyagban adott esetben jelenlevő amino- vagy monoalkil-amino-csoport kívánt esetben valamely amino-védőcsoporttal (pl. formil-, acetil-, trifluor-acetil-, benzoil-, etoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, fenoxikarbonil-, benziloxikarbonil- vagy tercier butoxikarbonilcsoporttal) védve lehet. A (III) általános képletű vegyület és (IV) általános képletű amin vagy megfelelően védett amin reakcióját oldószer jelenlétében vagy anélkül előnyösen magasabb hőmérsékleten, a reakció teljes lejátszódásához szükséges idő alatt végezzük el. A reakcióhőmérséklet általában kb. 30—200°C, — előnyösen kb. 80—150°C. A reakció előnyösen savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra pl. trietil-amint, piridint, pikolint, N,N-dimetil-anilint, l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, 1,4- -diaza-biciklo[2.2.2] oktánt, alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat stb.) alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű amin fölöslege is betöltheti a savmegkötőszer szerepét. Reakcióközegként megfelelő inert oldószereket (pl. acetonitrilt, alkoholokat, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, piridint, pikolint, lutidint, N,N’-dimetil-propilén-karbamidot stb.) alkalmazhatunk. Két vagy több oldószer elegyét is felhasználhatjuk. A védőcsoportot a reakció lejátszódása után, kívánt esetben, önmagukban ismert módszerekkel eltávolíthatjuk. így pl. a formilcsoportot savas vagy bázikus hidrolízissel — előnyösen bázikus kezeléssel — míg a benzil - oxi-karbonilcsoportot hidrogenolízissel távolíthatjuk el. (III) általános képletű kiindulási anyagként pl. valamely alábbi vegyületet alkalmazhatunk: 6 9.10- difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; 9.10- diklór-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij] -benzoxadiazin-6-karbonsav; 9-klór-10-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1 -ij ] -l,3,4-bezoxadiazin-6-karbonsav; 9.10- difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -l,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-etil-észter; 9.10- difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1.3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav-benzil-észter; 9.10- difluor-3-(2-fluor-etil)-7-oxo-2,3-dihidro-tH-pifido [3.2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; 9.10- difluor-2,3-dimetil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; 9.10- difluor-2- (hidroxi-metil) -3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karbonsav; 9.10- difluor-2- [(dimetil-amino)-metil]-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij] -1,3,4- -benzoxadiazin-6-karbonsav; (IV) általános képletű aminként pl. az alábbi vegyületek alkalmazhatók: piperazin, 4-metil-piperazin, 3-metil-piperazin, 3-fenil-pperazin, 3-(4-amino-fenil)-piperazin, 3- (4-nitro-fenil) -piperazin, 4- (2-hidroxi-etil) - -piperazin, morfolin, 2-metil-morfolin, 2,6- -dimetil-morfolin, tiomorfolin, 4-(amino-metil) -piperidin, 4- [ (metil-amino) -metil] -piperidin, 4-[(etil-amino)-metil]-piperidin, 4-amino-piperidin, 4-(metil-amino)-piperidin, 4-- (etil-amino) -piperidin, 4- (benziloxi-karbonilamino) -piperadin, 4- (benziloxi-karbonil-metil-amino)-piperidin, 4-(benziloxi-karbonil-etiI -amino)-piperidin, 4-hidroxi-piperidin, 4-metoxi-piperidin, 4-(1-pirrolil-pirrolidin, homopiperazin, 3- [ (etil-amino) -metil] -pirrolidin, 3-- [ (etil-amino) -metil] -pirrolidin, 3- (acetilamino-metil)-pirrolidin, 3-hidroxi-pirrolidin, 3- -metoxi-pirrplidiri, 3-amino-pirrolidin, 3-(benziloxi-karbonil-amino)-pirrolidin, 3-(metil-amino)-pirrolidin, 3-(benziloxi-karbonil-metil -amino)-pirrolidin, 3-amino-4-fenil-pirrolidin, 3-amino-3-metil-pirrolidin, 3-amino-4-metil-pirrolidin, 3- [(4-amino-benzil)-amino] -pirrolidin, 3-(4-metil-l-piperazinil) -pirrolidin, 3- [ (dimetil-amino)-metilidén-amino] -pirrolidin, 3- [ (metil-amino) -metil] -4-fenil-pirrolidin, 3-metil-3- [ (metil-amino) -metilj -pirro lidin, 3-(etil-amino)-pirrolidin, 3-(benzil - oxi-karbonil-etil-amino) -pirrolidin, 3- [ (di - metil-amino)-metil]-pirrolidin, 3- [(N-etil-N-metil-amino) -metil] -pirrolidin, 3-amino-4- -metoxi-pirrolidin, 3-metoxi-4- (metil-amino)-pirrolidin, 3- (etil-amino) -4-metoxi-pirrolidin, 3-amino-4-hidroxi-pirrolidin, 3-(metil-amino) -4-hidroxi-pirrolidin, 3- (etil-amino) - -4-hidroxi-pirrolidin, 3-(amino-metil)-4-metil-pirrolidin, 3-metil-4- [(metil-amino)-metil] - -pirrolidin, 3- [(etil-amino)-metil] -4-metil-pirrolidin, 3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidin, 3-(acetil-amino-metil) -4-hidroxi-pirrolidin, imidazol, 6 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
