199479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavak új 8-aza-1,4-dioxa-spiro [4,5]dekán-2-il-metil-észterszármazékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
HU 199479 B m) ; 3,5 (2H, s) ; 3,6—4,5 (5H, m) ; 6J— 7,3 (5H, m). 2. Példa [ (8-aza-1,4-dioxa-8-fenil-spiro [4,5] dekán-2-il)-metil] -3-amino-krotonát előállítása 19,8 g, 5,96-10-2 mól, az 1. példa szerint előállított terméket 200 ml metanolban oldunk. Az oldaton kálium-hidroxidon szárított ammónia-gázt buborékoltatunk át 0°C hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán-aceton 19 : 1 térfogatarányú elegyét, majd hexán-aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 75%-os hozammal 15 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában. NMR-spektrum: 80 MHz TMS (CDC13): 1,7— 2 (m) és 1,89 (s) (7H) ; 3,2—3,45 (4H, m); 3,5—4,5 (5H, m); 4,55 (1 H, s); 6,7—7 (3H, m); 7,2—7,3 (2H, m). 3. Példa Metil- [ (-8-aza-1,4-dioxa-8-fenil-spiro [4,5] - dekán-2-il )-metil ] -l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil )-piridin-3,5-dikarboxilát előállítása (2. vegyület) 14,7 g, 4,44-10-2 mól, a 2. példa szerint előállított vegyület és 11 g, 4,44-10-2 mól metil-a- (3-nitro-benzilidén) -a-acetil-acetát 300 ml terder-butanolban készült elegyét visszafolyatás mellett 4 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyről az oldószert lepároljuk és a nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán-aceton 19 : 1 térfogatarányú elegyét, majd toluol-izopropanol 100 : 1 térfogatarányú elegyét, végül hexán-aceton 8 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 25%-os hozammal 5,7 g terméket nyerünk sárga olaj formájában, amely amorf hab formájában szilárdul meg, a szilárd termék olvadáspontja 89°C. NMR-spektrum [80 MHz, TMS (CDC13)]: 1,8 (4H, m); 2,36 (6H, s); 3,3 (4H, m); 3,5-4,3 (8H, m) ; 5,11 (1H, s) ; 5,8 (1H, s); 6,8—8,1 (9H, m). 17 4. Példa Metil- [ (8-aza-1,4-dioxa-8-fenil-spiro [4,5] - dekán-2-il)-metil] -l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát előállítása (2. vegyület) 2,03 g, 0,5-10~2 mól metil-(1,2-dihidroxi-propán-3-il ) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -piridin-3,5-dikarboxilátot 10 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,96 g (0.55X X10-2 mól) N-fenil-piperidin-4-ont, 20 ml toluolt és 0,3 g para-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet visszafolyatás mellett 3 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 1(X> ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk. A reakcióelegyet ezután háromszor 30 ml etil-acetáttal extra- 10 háljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd lepároljuk róla az oldószert. A kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként toluol — izopropanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 55%-os hozammal 15,5 g kívánt terméket nyerünk sárga hab formájában, amely jellemzői alapján azonos a 3. példa termékével. 5. példa Metil-{ [8-aza-8-(4-klór-fenil )-l,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-il] -metiI}-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -piridin-3,5-dikarboxilát előállítása (11. vegyület) 2,03 g, 0,5-10-2 mól metil-(1,2-dihidroxi-propán-3-il)*l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilátot 10 ml metanolban oldunk és 1,15 g, 0,55* 10-2 mól N-(4-klór-fenil-piperidin-4-ont, 20 ml toluolt és 0,2 g para-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 10Q ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk. A reakcióelegyet háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 20 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletről az oldószert lepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként toluol-izopropanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 57%-os hozammal 1,7 g kívánt terméket nyerünk kristályos por formájában. A kapott termék olvadáspontja 145—150°C. NMR-spektrum [80 MHz, TMS (CDC13)]: 1,8 (4H, m) ; 2,36—2,38 (6H, 2s); 3,26 (4H, m); 3,5—4,4 (m) beleértve 3,64 (s) és 3,65 (s) (8H); 5,12 (1H, s); 5,85 (1H, s); 6,6—8,1 (8H, m). 6. Példa {[8-aza-8- (4-klór-fenil) -1,4-dioxa-spiro[4,5] dekán-2-il] -metil}-3-oxo-butanoát előáll ít ásá 3,5 g, 0,0122 mól [8-aza-8-(4-klór-fenil)-1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-il] -metanol, 2,95 g, 0,0159 mól, acetiiezett Meldrum-sav és 100 ml toluol elegyét visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyről az oldószert lepároljuk és a kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként toluol-etil-acetát 8 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 78%-os hozammal 3,o g terméket nyerünk sárga szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 59°C. NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13): 1,65—2 (4H, m); 2,27 (3H, s); 3,1—3,4 (4H, m); 3,5 (2H, s); 3,6—4,5 (5H, m); 6,83 (2H, d); 7,2 (2H, d). 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
