199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
h u jyy47ö B-etilészterekkel reagáltathatók, amikoris olyan N-acil-Vegyületeket kapunk, melyek pl. valamely bázissal, pl. valamely alkálifém-hidroxiddal, pl. vizes vagy vizes alkoholos nátrium-hidroxiddal olyan, nem helyettesített vegyületekké hidrolizálhatók, melyekben R jelentése hidrogénatom. Az olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek, melyekben pl. az A gyűrű hidroxilcsoporttal van helyettesítve, olyan (1), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben az A gyűrű 1—6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal vagy benzoiloxicsoporttal van helyettesítve, oly módon, hogy az előbbi vegyületeket valamely megfelelő karbonsavval vagy annak valamely reakcióképes származékával az acilezésekkel (átészterezésekkel) kapcsolatosan önmagában ismert módon kondenzáljuk. Az olyan (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket, melyekben az A gyűrű éterezett hidroxicsoporttal, mint 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva, olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké, melyekben az A gyűrű hidroxicsoporttal van szubsztituálva, önmagában ismert módon pl. valamely ásványi savval, mint jód-hidrogénsavval alakítjuk át vagy előnyösen az olyan vegyületeket, amelyekben az 1—5 szénatomos alkoxicsoport metoxicsoport, az átalakítást bór-tribromiddal diklór-metánban vagy nátrium- vagy lítium-difenil-foszfiddal tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Az A gyűrűben alliloxicsoportot tartalmazó vegyületek allilátrendeződéssel, majd katalitikusán aktivált hidrogénnel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, melyek -OH csoportot és a megfelelő alkilcsoportot hordozzák. Az előbbiekben említett reakciókkal kapcsolatosan, mint ezt már említettük, előnyös lehet a lehetséges reakcióképes szubsztituenseket, mint pl. hidroxicsoportokat vagy más /avaró szubsztituenseket alkalmas módon védeni. Ilyen esetben önmagukban ismert védőcsoport-technikákat alkalmazunk, mint amilyeneket pl. a következőkben szemléltetünk. Ennek az a célja, hogy elkerüljük a mellékreakciókat, amennyiben az ilyen szubsztituenseket az elvégezni kívánt reakció előtt levédjük, majd szükség esetéa a védőcsoportot ismét lehasítjuk és igy megkapjuk a kívánt pl. (I) általános képletű vegyületeket vagy közbenső termékeket is. Valamely hidroxicsoport észterként, acilszármazékként, mint 1—7 szénatomos alkanoil-, benziloxi-karbonil- vagy 1—7 szénatomos alkoxi-karbonil-észterként, védett alakban lehet jelen. Az ilyen hidroxicsoport továbbá étere, pl. 2-tetrahidro-piranil- vagy benzilétereként is védhető elvileg. Valamely olyan, nyert (I) általános képletű vegyületben vagy közbenső termékben, amelyben egy vagy több funkcionális csoport 13 8 védett formában van jelen, az ilyen védett funkcionális csoportokat önmagában ismert módon,- pl. szolvolízissei, különösen savas hidrolízissel vagy redukcióval, különösen hidrogenolízissel tesszük szabaddá. Az előbbiekben említett reakciókat sztenderd eljárások szerint, hígítószerek távolvagy jelenlétében, előnyösen olyan hígítószerek jelenlétében végezzük” amelyek a reagensekkel szemben inersek és azokat oldják, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek, vagy egyéb anyagok jelenlétében, védőgáz-atmoszféra alatt, alacsony hőfokon, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőfokon, előnyösen a használt oldószer forráspontja közelében, atmoszférikus vagy megemelt nyomáson hajtjuk végre. A találmány magába foglalja az említett eljárás valamennyi olyan variánsát is, melynél a reakciókörülmények között kiindulási anyagokat állítunk elő vagy melyeknek során a kiindulási anyagokat sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik formájában használjuk fel. Minden esetben, amikor ez kívánatos, a leírt eljárás kivitelezése előtt a lehetséges zavaró reakcióképes funkcionális csoportokat alkalmas módon védjük, mint ezt az előzőekben leírtuk és a példákban szemléltetjük. Ezekben a reakciókban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk fel, amelyek az előzőekben előnyösnek említett vegyületek képződéséhez vezetnek. A kiindulási anyagok és eljárásváltozatok megválasztásától függően az új vegyületek valamely lehetséges izomer alakjában vagy izomer-elegy alakjában pl. tiszta (cisz vagy transz) geometriai izomerek alakjában, mint tiszta optikai izomerek (antipódok) vagy optikai izomerek keveréke alakjában, valamint racemátok vagy geometriai izomerek elegye formájában is nyerhetők. Transz-4a,10b-gyűrűkapcsolódással rendelkező (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek cisz-4a,10b-gyűrűkapcsolódással rendelkező (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekből úgy. állíthatók elő, hogy azokat valamely erős bázissal, mint kálium-terc-butiláttal nem vizes oldószerben, mint dimetil-szulfoxidban kezeljük, és kívánt esetben a transz-kapcsolódású vegyületet az izomerek valamely elegyéből pl. kromatográfiásan vagy kristályosítással elválasztjuk. Az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek vagy közbenső termékeik geometriai izomerjeinek vagy diasztereomerjeinek nyert elegyét önmagában ismert módon az egyes racém vagy optikailag aktív izomerekre lehet szétválasztani pl. frakcionált desztillációval vagy kristályosítással és/ /vagy kromatográfiásan, Az (I), (la) vagy (Ib) racém termékek, valamint bázikus közbenső termékek pl. diasztereomer sóiknak szétválasztásával az optikai antipódokká választhatók szét pl. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
