199474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo[1,2-a]pirimidinek valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199474 B 12. Példa A következő összetételű tablettákat készítjük: — Transz-(6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-imidazo ( 1,2-aj - kinazolin-2-il) - (2-klór-ciklopropil)-keton 20 mg — Töltőanyag, hogy 1 tabletta 150 mg legyen (A töltőanyag részletezése: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát). 13. Példa A következő összetételű tablettákat készítjük: — Transz-2-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-a] pirimidin-2-karbonil) -ciklopropán-karbonsav-etilészter 20 mg —Töltőanyag, hogy 1 tabletta 150 mg legyen (A töltőanyag részletezése: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát). Farmakológiai vizsgálatok A vegyületek aktivitását a benzodiazepin receptorokhoz rádióaktív [3H] jelzett flunitrazepám vegyülettel és Squires és Braestrup (Nature, 1977, 266, 732) módosított módszerével állapítottuk meg.A második táblázatban feltüntetett értékek azok a vizsgált anyagkoncentrációk nmól-ban kifejezve, amelyek 50%-ban megakadályozzák a 0,6 nanomól [3H] flunitrazepám specifikus kötődését patkányok előagyának membránjaiból készített preparátumokban [ (CI50) nanomólokban]. II. táblázat Példa Kötődés a száma receptorokhoz CI50Nm 11 1. 560 4. 6300 5. 1780 6. 180 10. 1000 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás új (I) általános képletű imidazo [1,2-aJpirimidinek — a képletben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos lineáris alkilcsoport, vagy R2 és R3 együttesen egy 4 szénatomos alkiléncsoportot alkot; X jelentése oxigénatom; R4 jelentése 1—4 szénatomos lineáris alkilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom hidroxi-karbonil-csoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy cianocsoport, azzal a feltétellel, hogy Rs, R6 és R7 közül legalább egy szubsztituens nem hidrogénatomot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyjületet — a képletben R2. R3. R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott — egy (VII) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk — a képletben M jelentése alkálifématom, például lítiumatom, vagy -MgHal csoport, a képletben Hal jelentése klóratom, brómatom, vagy jódatom, R5 és Rg jelentése a tárgyi körben megadott —, és így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk a képletben R2. R3, R«. Rs- Rö és X jelentése a tárgyi körben megadott. majd a kapott vegyületet oxidáljuk, és így az (V) általános képletű vegyülethez jutunk — a képletben R2, R3. R4, R5, R6 és X jelentése a fenti, amelyet ciklizálást elősegítő szerrel reagáltatunk, amely a vinilkötésnél a -díH-R”7 csoport bevitelére is képes előnyösen trimetil-oxo-szulfónium-jodiddal, (dimetil-amino)-metil-fenil-oxo-szulfónium-tetrafluoro-boráttal, dimetil-szulfuranilidén-alkil-acetáttal, (dimetil-amino)-fenil-oxo-szulfónium-metil-halogenid del és így egy (fe) általános képletű vegyületet állítunk elő — a képletben R2, R3, R4, R5, R6 és X jelentése a tárgyi körben megadott és R”7 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport — amelyet izolálunk, kívánt esetben abban az esetben, amikor R”7 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, a terméket hidrolízisnek vetjük alá, és ezzel egy (Id) vegyülethez jutunk — a képletben R2, R3, R4, R5, R6 és X jelentése a fenti —, amelyet izolálunk vagy kívánt esetben ezt az (b) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű aminnal reagáltatjuk — a képletben Ra és R’a jelentése hidrogénatom, és így egy (Ic ) általános képletű intermedier vegyülethez jutunk — a képletben R2, Rs, R4, R5, R6, Ra, R’a és X jelentése a fenti—, amelyet dehidratálunk, és így egy (I e ) általános képletű vegyülethez jutunk, a képletben R2, R3. R4. Rs. Rs és X jelentése megegyezik a korábban megadott jelentéssel, amelyet izolálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület és a (VII) általános képletű szerves fémvegyület reakcióját vízmentes körülmények között végezzük szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
