199471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199471 B A 2. és 3. táblázatokban közölt adatokból kitűnik — teljes összhangban a receptorkötődési vizsgálatok eredményeivel —, hogy a vizsgált vegyületek a szívfrekvenciát már olyan dózisban fokozzák, amelynél a nyálelválasztást gátló hatás még egyáltalán nem mutatható ki. Ezen kívül a 3. táblázatban közölt farmakológiái adatok azt is mutatják, hogy milyen meglepően nagy megkülönböztetési képesség mutatkozik a szív- és a simaizomzat között. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a már korábban ismertekkel szemben lényegesen megnövekedett hatáserősséget mutatnak; miközben a gyógyászatilag kihasználható szelektivitásukat megőrzik. Ennek következményeképpen a beteg szervezetét kisebb mennyiségű hatóanyaggal kell terhelni, ami csökkenti a muszkarin mellékhatások megjelenésének veszélyét. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyébként is jól elviselhetőnek bizonyultak, és így a farmakológiai vizsgálatok során, a legmagasabb dózisszinten sem lehetett toxikus mellékhatásokat megfigyelni. A találmány jobb megértése végett az eljárást a következő példákkal szemléltetjük: 1. példa 5.11 -Dihidro-11 - [ [4-(4-piperidÍno-butil )-piperidin-l-il] -acetil] -6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on 5,32 g (0,018 mól) 5,11-dihidro-1 l-(klór-acetil)-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- -on, 150 ml acetonitril, 4,02 g (0,018 mól) 4-(4-piperidino-butil)-piperidin és 1,93 g (0,019 mól) trietil-amin elegyét óra hosszat, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az elegyet szárazra pároljuk, -és a maradékot kálium-karbonát-oldattal digeráljuk, miközben két fázis keletkezik. A szerves fázist választótölcsérben leválasztjuk, és a vizes fázist többször egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat ezután többször mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, aktív szénen átszűrjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéjen, eluensként metilén-diklorid, ciklohexán, metanol, etil-acetát és ammonium-hidroxid 750:57:57:195:7,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva, kromatografáljuk. A megfelelő ‘frakciók bepárlása után kapott maradékot ezután etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítva, színtelen 228— 229°C-on olvadó kristályokat kapunk. Kitermelés: 3,8 g, az elméletileg számítottnak 45%-a. 2. példa 5.11 -Dihidro-11 - [ [4- [3-( 1 -metil-piperidin-4- -11 )-propil ] -plperidin-1 -ti ] -acetil] -6H-pirÍdo[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példában leírtak sze15 rint 5,11 -dihidro-11 - (klór-acetil ) -6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-onból és 4-[3-( 1- -metil-piperidin-4-il) -propil] -piperidinből állítjuk elő, azonban oldószerként acetonitril helyett N,N-dimetil-formamidot használunk. A kitermelés az elméletileg számítottnak 20%-a. Az izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből kapott színtelen kristályos termék 192—194°C-on olvad. 3. példa 5.11 -Dihidro-11 - [ [4-(3-piperidino-propil )-piperidin-l-il] -acetil]-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodlazepin-6-on Az 1. példában leírt eljárást követve, 5,11- -dihidro-11 - (klór-acetil )-6H-pirido [2,3-b] -[1,4] benzodiazepin-6-onból és 4- (3-piperidino-propil)-piperidinből, 87%-os hozammal kapjuk a terméket. Etil-acetátból kristályosítva színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 202—203°C. 4. példa 6.11 -Dihidro-11 - [ [4-(4-piperidino-butil )-piperidin-1 -il] -acetil] -5H-pirido [2,3-b] [ 1,5] benzodiazepin-5-on Az 1. példában közölt eljárást követve, 6.11 -dihidro-11 - (klór-acetil) -5H-pirido [2,3-b][ 1,5] benzodiazepin-5-onból és 4- (4-piperidino-butil)-piperidinből 37%-os kitermeléssel kapjuk a színtelen, 167—168°C-on olvadó kristályokat. 5. példa 11- [ [4-[4-( Dietil-amino)-butil] -piperidin-1 - -il] -acetil] -6,1 l-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on Az 1. példában leírtak szerint 6,11-dihidro-11-(klór-acetil)-5H-pirido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-onból és 4- [4- (dietil-amino) -butil]-piperidinből kapjuk a terméket. A kitermelés az elméletinek 24%-a. Etilacetátból kristályosítva, 147—148°C-on olvadó, színtelen kristályos anyag. 6. példa 4-[ [4-[4-(Dietil-amino)-butil] -piperidin-1-il] - -acetil] -4,9-dihÍdro-3-metil-10H-tieno [3,4-bj - [ 1,5] benzodiazepin-10-on Az 1. példában megadott eljárással, 4,9- -dihidro-4-(klór-acetil)-3-metiI-10H-tieno [3,4- -b] [1,5] benzodiazepin-10-onból és 4- [4-(dietil-amino) -butil] -piperidinből 58%-os hozammal kapjuk a terméket, amely egy színtelen kristályos anyag, és amelynek olvadáspontja 192—194°C. 7. példa 11 - [ [2- [3-( Dietil-amino)-propil] -piperidin-1 - -il] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példában közöltek szerint járunk el, amikor is 5,11 -dihidro-11-(klór-acetil) -6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 2- - [3-(dietil-amino)-propil] -piperidinből kiindulva 74%-os kitermeléssel kapjuk a termé16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
