199471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199471 B gyéből kristályosítva színtelen, 150—151°C- on olvadó terméket kapunk. 34. példa 4,9-Dihidro-3-met!l-4- [ [4- [3-(4-metil-piperazín-1 -il )-propll] -piperidin-1 -il] -acetil] -10 H-tieno [3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin-10-on A vegyületet 4,9-dihidro-4-(klór-acetil)-3- -metil- 10H-tieno [3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin-10-onból és 4- [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil] -piperldinből, az 1. példában leírtakat követve állítjuk elő. A kitermelés 40%-a az elméletinek. A színtelen, 217—218°C olvadáspontú kristályokat etil-acetátból kapjuk. 35. példa 11 - [ [2- [2- [2-( Dieti!-amino)-etoxi] -etil] -piperidin-1-il] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on A vegyületet 5,11 -dihidro-11- (klór-acetil)-6H-pirido-[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-onból és 2- [2-] 2- (dieti -amino) -etoxi] -etil] -piperidinből (forrráspontja 0,5 Hgmm-en 95—99°C) az 1. példában bemutatott eljárást követve, 44%-os kitermeléssel kapjuk. A terméket diizopropil-éter és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk át. A színtelen kristályok olvadáspontja 102—104°C. 36. példa 11- [ [4-[2- [2-(Dietil-amino)-etoxi] -etil] -piperidin-l-il] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3- -b]] 1,4] benzodiazepin-6-on Az 1. példában bemutatott eljárással 5,11- -dihidro-11 - (klór-acetil) -6H-pirido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-onbóI és 4- [2- [2- (dietil-amino)-etoxi] -etil ] -piperidin bői (forráspontja 0,009 Hgmm-en 96—102°C) állítjuk elő a vegyületet. A kitermelés 46%-a az elméletinek. Acetonitrilből kristályosítva színtelen, 130—131°C-on olvadó terméket kapunk. 37. példa 11- [ [4- [2- [2-(Dietii-amino) -etoxi] -etil] -piperidin-l-il] -acetil] -5,1 l-dihidro-9-klór-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példában leírtak szerint eljárva 5,11- -dihidro-9-klór-l 1 - (klór-acetil) -6H-pirido [2,3- -b] [l,4]benzodiazepin-6-onból és 4- [2- [2-(dietil-amino) -etoxi] -etil] -piperidinből 35% -os kitermeléssel kapjuk a vegyületet.- A színtelen kristályokat, amelyek 165,5—166,5°C- on olvadnak, acetonitril és propanol 3:1 térfogatarányú elegyéből nyerjük ki. 38. példa 4- [ [4-[4-(Dietil-amino)-butil] -piperidin-1-il] - -acetil]-3-klór-l-meti.l-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [ 1,5] benzodiazepin-10-on 3-KlóM- (klór-acetil) -1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropírrolo[3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10- -onból és 4-[4-(dietil-amino)-butil]-piperidinből, az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a vegyületet. A kitermelés 34%-a az elméletinek! A színtelen kristályok olvadáspontja 158—160°C. 23 39. példa 4-[ [4-[4-(Dietil-amino)-butil] -piperidin-1-il] - -acetil] -1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2- -b] [1,5] benzodiazepin-10-on 3,957 g (8,14 mmól) 4-[ [4- [4- (dietil-amino)-butil] -piperidin-1 -il] -acetil] -3-klór-l-metil-1 ,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-ont feloldunk 350 ml forró etanolban, hozzáadunk 3 g 20%-os csontszenes palládiumkatalizátort, és 20 óra hosszat, 50 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában, 40°C hőmérsékleten hidráljuk az elegyet. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kristályos hidrokloridot 20 ml vízben oldjuk. A kapott oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és többször extraháljuk bőséges metilén-dikloriddal. Az egyesített extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot átkristályosítjuk. Színtelen kristályok formájában 1 g (26,3%-a az elméletinek) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 196—198°C. 40. példa 4- [ [4-[4-(Dietil-amino)-butil] -piperidin-I -il] - -acetil] -1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2- -b] [1,5] benzodiazepin-10-on 4,715 g (9,7 mmól) 4-[ [4-[4-(dietil-amino) -butil] -piperidin-1 -il] -acetil] -3-klór-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-ont 5 ml 85%-os hangyasav és 25 ml N,N-dimetil-íormamid elegyében feloldunk, hozzáadunk 0,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort, és 3 órán át viszszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. Ezután hozzáadunk még 7,0 ml hangyasavat és további 6 óra hosszat, majd további 4,0 ml hangyasav és 0,8 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása után még 8 órán át folytatjuk a forralást. A reakcióeiegyet forrón szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az oszlop töltete szilfkagél, az eluens metilén-diklorid, etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid 3,5:1,5:0,46:0,06 térfogatarányú elegye. Az acetonitrilből kapott 1,45 g (az elméletinek 33%-a), 196—198°C olvadáspontú, színtelen kristályos termék vékonyréteg-kromatográfiásan, valamint az infravörös, ultraibolya- és 'H-NMR-spektrumok alapján azonosnak bizonyult a 39. példában leírtak szerint előállított vegyülettel. 24 41. példa 4- [ [4-[4-( Dietil-amino)-butil] -piperidin-1 -il] • -acetil] -1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2- -b] [1,5] benzodiazepin-10-on 4,86 g (0,01 mól)'4-[[4- [4-(dietil-amino)-butil] -piperidin-1 -il] -acetil] -3-klór-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 83,3 mg (0,001 mól) 2:1 trisz-(o-tolil)-foszfin-palládium-acetát-katalizátor, 2,025 jg (0,044 mól) hangyasav, 5,77 g 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
