199470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás castanospermin észterek és glikozidok valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199470 B kot leszűrjük és 910 mg fehér, porszerű anyagot kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (85:15, etilacetát:metanol), azt mutatja, hogy a termék két komponenst (R/=0,33 és R/=0,26) tartalmaz. A szilárd keveréket 45 ml 4:1 arányú etil-acetát:metanol elegyben feliszapoljuk, majd leszűrjük. A maradékot vákuumban megszárítjuk és 350 mg [IS-(la, 6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-benzoátot kapunk. Fehér porszerű anyag op.: 233—236°C (bomlik). Ez a vegyület a kevésbé poláros anyag a keverékben. NMR (DMSO-d6) delta: 1,5—2,2 (m, 5H), 2,9-3,6 (m, 4H), 4,1 (m, 1H, C,-H), 4,3 (d, 1H, -OH), 4,7 (d, 1H,-OH), 4,8 (s, 1H, Q-H), 5,1 (d, 1H, -OH), 7,6—8,1 (m, 5H, aril). MS (CI-CH4); 294 (MH+), 276 (MH+-H20), 172 (MH+-PhC02H). A fent kapott szürletet bepároljuk és preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével (szilikagél, 80:20, etilacetát.metanol) elválasztjuk. 120 mg polárosabb komponenst, amely [ 1S- ( la,6ß,7a,8ß,8aß) ] oktahidro-1,6, 7,8-indolizin-tetrol-7-benzoát kapunk. Fehér porszerű anyag, op.: 200—202°C. MNR (DMS0-d6+D20) delta: 1,5—2,2 (m, 5H), 2,9—3,1 (m, 2H), 3,6— 3,8 (m, 2H), 4.1 (m, 1H, Q-H), 4,8 (t, 1H, CrH), 7,4-8.1 (m, 5H, aril). MS (CI-CH4) :294 (MH+), 276 (MH+-H20), 172 (MH+-PhC02H). A termék a (IV) képletű vegyület. 9 2. példa Jeges fürdővel 0°C-ra hűtött 10 ml piridinhez keverés közben 1,89 g castanospermint adunk. Ezt követően az elegyhez 3,0 g benzoil-kloridot csepegtetünk, majd a kapott szuszpenziót 7 napig 0—4°C-on tartjuk. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1:1 víz:etil-acetát elegyben (100 ml) újraoldjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist ismét 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szirup vékonyrétegkromatográfiás analízis (1:1, etil-acetát: : hexán, szilikagél, R,=0,42 és Rp=0,ll) szerint két fő komponenst tartalmaz. Az elegyet preparatív vékonyrétegkromatográfia (szilikagél, 1:1, etil-acetát:hexán) segítségével elválasztjuk és 1,9 g (48%) polárosabb anyagot kapunk. [ 1S-(la,6ß,7a,8ß,8aß)] -oktahidro-1, 6,7,8-indolizin-tetrol-6,7-dibenzoát, száraz habos anyag, op.: 79—81°C. 6 NMR (DMS0-d6/D20) delta: 1,5—2,3 (m, 5H), 3,0—3,4 (m, 2H), 3,9 (t, 1H),4,2 (m, 1H C,-H), 5,15 (m, 1H, Q-H), 5,3 (t, 1H, Q-H), 7,4—8,0 (m, 10H, aril). MS (FAB-Xe): 398 (MH+), 380 (MH+-H20), 276 (MH+-PhC02H). A kevésbé poláros komponenst (Rp=0,42) száraz habként izoláljuk. Op.: 75—78°C. Az anyag [lS-(la,6ß,7a,8ß,8aß)]-oktahidro-l,6-7,8-indolizin-tetrol-6,7,8-tribenzoát. 10 3. példa Az 1. példa szerinti eljárással castanosperminből és a megfelelő savkloridból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: [ 1S- ( la,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8- -indolizin-tetrol-6- (4-fluor-benzoát), op.: 216_218°C [ 1S- ( la,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8- -indolizin-tetrol-7- (4-fluor-benzoát), op.: J90_193°C [ 1S- ( la,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8- -indoIizinil-tetrol-7- (2,4-diklór-benzoát), op.: 179—181 °C, [ 1S- ( la,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8- -indolizin-tetrol-6-(4-bróm-benzoát), op.: 234_235°C [ 1S- ( 1 a|6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8- -indolizin-tetrol-7- (4-bróm-benzoát), op.: 199_202°C, [ 1S- ( la,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8- -indolizin-teirol-6- (4-metoxi-benzoát), op.: 221—224°C. 4. példa A 2. példa szerinti castanosperminből és 4-fluor-benzoil-kloridból kiindulva [IS-(la, 6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6,7-bisz(4-f!uor-benzoátot) állítunk elő. Olvadáspont: 82 —84°C. 5. példa 3 g castanospermin 30 ml piridinben készült 0°C-os szuszpenziójához 3 g 4-metil-benzoil-klorid oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 24 óráig 55°C-ra melegítjük. Á reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 150 ml 1:2 víz:diklór-metán elegygyel keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és amorf megtört fehér port kapunk, amelyet 60 ml forró metanolban oldjuk, majd az oldatot 0,5 g aktív szénnel derítjük és leszűrjük. A színtelen szűrletet lehűtjük és színtelen kristályos [ 1 S-( 1 a,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro- 1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-(4-metií-benzoát) válik ki. 580 mg (12% termelés), op.: 255—258°C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
