199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199469 B felelő (VIII) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd ugyanígy elkülönítjük és tisztítjuk. Egy másik változat szerint a (VII, VIII) általános képletű diasztereomereket vagy a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket külön-külön úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyület laktám-részét egy alkalmas redukálószerrel a fent ismertetett módon redukáljuk, majd a fenti körülmények között katalitikusán hidrogénezzük és kívánt esetben a kapott (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket elkülönítjük. Az (I), (1) és (2) általános képletű vegyületek előállítása. Az (I), (1) és (2) általános képletű vegyületeket a (VII, VIII) általános képletű diasztereomerek elegyéből vagy a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő a (B) reakcióvázlat szerinti eljárással. Az (I), (1) és (2) általános képletű vegyületek előállításánál úgy járunk el, hogy a (VII, VIII) általános képletű diasztereomerek elegyét vagy valamely (VII) illetve (VIII) általános képletű vegyületet egy H0S02R általános képletű szulfonsavval vagy ennek egy aktivált származékával reagáltatunk — ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal. A H0S02R általános képletű vegyület aktivált származékát LS02R általános képlettel jelöljük, ahol az R jelentése egyezik a fent megadottal és L jelentése egy kilépő csoport. Előnyös aktivált származék például a ZS02R általános képletű szulfonil-halogenid, ahol a Z jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése egyezik a fent megadottal. A ZS02R általános képletű szulfonil-halogenid a kereskedelemben kapható (Aldrich Chemical Co.), vagy Zeigler és Sprague: J. Org. Chem., 16, 621 (1951) közleményben ismertetett módszerrel előállítható. így például valamely (1) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet 1 — 10 mólekvivalens mennyiségű, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű bázist tartalmazó inert, szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, kloroformban vagy előnyösen diklór-metánban oldunk. Bázisként alkalmazhatunk szervetlen bázist, például nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot és hasonlókat, vagy szerves bázist, például piridint, N-metii-piperidint, stb. A reakciót előnyösen egy tercier szerves bázissal, például trietil-aminnal végezzük. A reakcióelegyet (—10) — (+10)°C-ra, előnyösen 0°C-ra hűtjük és 1—4 mólekvivalens, előnyösen 1,25 mólekvivalens mennyiségű megfelelően szubsztituált H0S02R általános képletű szulfonsavat — ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal — vagy ennek egy aktivált származékát, előnyösen valamely ZS02R általános képletű szulfonil-halogenidet adunk hozzá, majd a kapott elegyet 30 perc — 4 óra hosszat, előnyösen 1 óra hosszat 10— 7 40°C-on, előnyösen 25°C-on melegítjük. Ezt követően egy inert oldószert, előnyösen dietil-étert adunk az elegyhez, majd az (1) általános képletű vegyületet elkülönítjük és szokásos módon, például savanyú sóból történő átkristályosítás útján tisztítjuk. Az (1) általános képletű enantiomer (3) általános képletű ellenkező enantiomerjét hasonlóképpen állítjuk elő, ha a (VII) általános képletű köztitermék enantiomerjét a (B) reakcióvázlat szerint reagáltatjuk; a reakciót a (Bl) reakcióvázlat szemlélteti. Az (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületek előállításának másik változata során az (A) reakcióvázlat szerint előállított (VII, VIII) általános képletű diasztereomerek elegyéből indulunk ki. A (VII, VIII) általános képletű diasztereomerek elegyét egy H0S02R általános képletű alkalmasan szubsztituált szulfonsavval, vagy égy aktivált származékával, előnyösen egy ZSÓ2R általános képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk a fent ismertetett módszer s'zerint, így termékként az (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületek elegyét kapjuk, amelyet szokásos módon, előnyösen kromatografálással (1) illetőleg (2) általános képletű diasztereomerekké választunk szét. Egy másik eljárásváltozat szerint az (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületeket az (V,. VI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. Az (V, VI) általános képletű diasztereomerek elegyét vagy az (V) illetőleg (VI) általános képletű vegyületeket az előzőekben ismertetett körülmények között szulfonilezzük, majd a kapott (IX) iu. (X) általános képletű vegyületekben az ugyancsak fent ismertetett eljárás szerint a laktám-részt redukáljuk. Ha az (V, VI) általános képletű diasztereomerek elegyét alkalmazzuk, akkor az izomerek szétválasztását vagy a szulfonilezési lépés után vagy a redukciós lépés után végezzük el önmagában ismert módszerekkel. A (C) reakcióvázlat az (1) általános képletű vegyületek előállításának egy további változatát mutatja be. Az eljárás szerint a (2) általános képletű vegyületeket a megfelelő (1) általános képletű vegyületekké epimerizáljuk. Valamely (2) általános képletű vegyület (1) általános képletű vegyületté történő epimerizálását egymást követő oxidáció és redukció útján végezzük. Ez általában úgy történik, hogy a (2) általános képletű vegyületet a megfelelő (4) általános képletű vegyület — ebben a képletben X, Y és R jelentése egyezik a fent megadottal és A jelentése szervetlen vagy szerves anion — keletkezéséhez szükséges reakciókörülmények között oxidáljuk, majd ezt követően egy alkalmas redukálószerrel redukáljuk. A (2) általános képletű vegyület oxidálását általában 1 —10 mólekvivalens, előnyösen mintegy 4 mólekvivalens mennyiségű oxidá8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
