199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199469 B punk. Op.: 256—258°C. [a] “=+13,1 (kloroform). A sóképzést a hidrogén-klorid helyett más savakkal is elvégezhetjük, ilyen szervetlen savak például a hidrogén-bromid-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók, vagy szerves savak, például ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav, és hasonlók, így a megfelelő sókat állítjuk elő. B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a (8aR,12aS,13aS)-3- -metoxi-5,6,8aa,9,10,11,12,12a, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin helyett más (XIII) általános képletű vegyületek alkalmazásával, továbbá adott esetben a metánszulfonil-klorid helyett más ZS02R általános képletű szulfonil-halogenidek alkalmazásával az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: (8aR,12aS,13aS) -3-metoxi-12-N,N-dimetil-amino-szulfonil-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,- 13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin-hidroklorid, op.: 242—243°C, [a]§5=+8,21 (metanol). (8aR,12aS,13aS)-12-metánszulfonil-5,6,- 8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [l,6]naftiridin-hidroklorid, op.: 266—267°C, [a]|5=+0,l (víz) (8aR,12aS,13aS)-2,3-metilén-dioxi-12-metánszulfoniI-5,6,8a,9,10,U,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid, op.: 263—265°C, [c*]J>25=—17,0 (metanol) C) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a (8aR,12aS,13aS)-3- -metoxi-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidril-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin helyett (XVIII) általános képletű vegyületek alkalmazásával, továbbá kívánt esetben metánszulfonil-klorid helyett más ZS02R általános képletű más szulfonil-halogenidek alkalmazásával az alábbi (2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: (8aR, 12aS,13aR) -3-metoxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin, op.: 140—143°C [ce]J*=+17,6 (kloroform), (8aR,12aS,13aR)-2,3-metilén-dioxi-12-metánszulfonil-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin, op.: 219—220°C, [a]“=+45,3 (kloroform). l.C) példa Eljárásváltozat a (±)-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [ 1,6] naftiridin-hidroklorid és hasonló (1) általános képletű vegyületek alnot litocára A) 1,14 g (2) általános képletű (±)-12- -metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,- 13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin és 4,53 g higany (II) -acetát 20 ml ecetsavval és 2 ml vízzel készített oldatának elegyét 27 1 óra hosszat 105°C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd 5 percig hidrogén-szulfidot buborékoltatunk át a szűrleten. Az elegyet ismét szűrjük, a szűrletet ezután csökkentett nyomáson besűrítjük, majd 50 ml etanolt adunk hozzá és a kapott oldatot —20°C-ra hütjük. Ezt követően 0,5 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. Etil-acetáttal történő mosás után a vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az- etil-acetátot só-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, mimellett eluálószerként 1% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. Termékként kristályos (±)-12-metánszulíonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridint kapunk. A hidroklorid-sót etanolból kristályosítjuk. Hozam: 0,4 g. Op.: 234— 235°C. l.D) példa Eljárásváltozat (8aR,Í2aS,13aS)-3-metoxi-12-metánszulfoni 1-5,6,8a,9,10,11,12,12a,- 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-hidroklorid és hasonló (1) általános képletű vegyületek előállítására. A) 1,45 g (2) általános képletnek megfelelő (8aR, 12aS,13aR) -3-metoxi-12- metánszu I főni 1-5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-deka - hidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridint 50 ml kloroformban oldunk, majd 0°C-ra hűtjűk és 0,825 g 80%-os m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és további 200 mg-m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az elegyet ezután 0°C-ra visszahűtjük, 3,2 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá és a kapott oldatot 20 percig keverjük. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 20 percig keverjük, majd az oldószert szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml etanolban eloszlatjuk, lehűtjük 0°C-ra, majd lassan nátrium-bór-hidridet adunk hozzá mindaddig, amíg az oldat bázikus nem lesz. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és híg sósav-oldat között megoszlatjuk. A vizes oldatot elkülönítjük, ammónium-hidroxiddal meglügosítjuk, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát eluálószer alkalmazásával szilikagélen kromatografáljuk. Termékként 780 mg (8aR,- 12aS,13aS) -3-metoxi- 12-metánszul fonil-5,6, - 8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridint kapunk. Op.: 165— 166°C. [a]“=—55,5 (kloroform). 2. példa ( ± ) -12- (2-hidroxi-etánszulfonil) -5,6,8aa,- 9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahid ro-8H-izoki-28 15 5 to 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
