199468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199468 B nyen előállíthatok (III) általános képletű vegyűletekből alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel,’ így például nátriummal, káliummal vagy báriummal, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidridekkel, így például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidriddel, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-organikus vegyületekkel, például n-butil-lítiummal vagy fenil-lítiummal végzett reagáltatással. b) Olyan az (I) általános képletű vegyületek szflkebb körébe tartozó (la) általános képletű bázisosan helyettesített kondenzált diazepinonok előállítására, amelyeknek képletében X1, X2, R, R3, R\ A1, D és (g) jelentése a fenti, (IV) általános képletű triciklusos vegyületet — a képletben R3, R4, X1, X2 és (g) jelentése a fenti — (V) általános képletű klór-szénsav-származékkal, R, A1 és D jelentése a fenti — reagáltatunk. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, úgymint toluolban vagy xilolban; éterben, például diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban; ketonokban, úgymint 3-pentanonban; klórozott alifás szénhidrogénben, úgymint 1,2-diklór-etánban; vagy más oldószerben, úgymint acetonitrilben vagy dimetil-formamidban; vagy a felsorolt oldószerek keverékében, adott esetben tercier szerves bázis, úgymint piridin jelenlétében hajtjuk végre, a reakciókeverék forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen +30 és +100°C közötti hőmérsékleten. c) Olyan az (I) általános képletű vegyületek szukebb körébe tartozó (Ib) általános képletű pirrolo-kondenzált diazepinonok előállítására, amelyeknek képletében R4, R\ X', X2, A1 és D jelentése a fent (a) (T) általános képletű csoport jelentésével megadott, R7 helyén klóratomot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet hidrogenolizálunk. A hidrogenolízist a periódusos rendszer VIII. mellékcsoportjába tartozó fémek, például állati szén hordozós palládium, bárium-szulfát hordozós palládium, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt katalizátor jelenlétében, 100—30000 kPa hidrogénnyomáson és 0— 130°C hőmérsékleten, oldószer, például alkohol, úgymint metanol vagy etanol; éter, úgymint dioxán vagy tetrahidrofurán; karbonsav, úgymint ecetsav vagy tercier amin, úgymint trietil-amin, jelenlétében hajtjuk végre. Ha emellett további hidrogén-klorid megkötőt, például nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, trietil-amint vagy nátrium-acetátot nem alkalmazunk, akkor közvetlenül a kívánt vegyület hidrokloridját kapjuk, amelyet a katalizátor eltávolítása után a reakcióoldat bepárlásával különíthetünk el. Ha az előbbi hidrogenolízis során a hidrogént hangyasavval helyettesítjük, akkor a reakció elvben már túlnyomás alkalmazása nélkül is lezajlik. Ennél a változatnál különösen megfelelőnek bizonyult a • hangyasavas reagáltatás oldószerként dimetil-(formamid és katalizátorként szénhordozós palládium jelenlé9 6 tében, 70— 110°C hőmérsékleten, továbbá a trietil-ammónium-formiáttal végzett redukció-trietil-amin fölösleg és állati szén hordozós palládium, vagy palládium-acetát és trialil-foszfinok — úgymint trifenil-foszfin, trisz(o-tolil) -foszfin, trisz (2,5-diizopropil-fenil) -fősz fin — jelenlétében, .40—110°C hőmérsékleten. d) Olyan, az (I) általános képletű vegyületek szukebb körébe tartozó (la) általános képletű bázisosan helyettesített kondenzált diazepinonok előállítására, amelyeknek képletében R, R3, R4, X1, X2, A1 és D jelentése a fenti, és (g) jelentése (S), (U), (V) vagy (W) általános képletű kétvegyértékű csoport, (VIII) általános képletű kondenzált diazepinont — a képletben R, R3, R\ X1, X2, A1 és (g) jelentése a fenti, és X jelentése nukleofug csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alkánszujfonil-oxi-, arénszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy hidroxilcsoport — (lile) általános képletű diaminnal — a képletben D jelentése a fenti — reagáltatunk. Az aminálást közömbös oldószerben, — 10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen vagy legalább 2 mól (lile) általános képletű szekunder aminnal, vagy 1—2 mól (lile) általános képletű szekunder aminnal és egy segédbázissal hajtjuk végre. Az oldószer lehet például klórozott szénhidrogén, úgymint metilén-klorid, kloroform vagy diklór-etán; nyíltláncú vagy ciklusos éter, úgymint dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogén, úgymint benzol, toluol, xilol, klór-benzol vagy piridin; alkohol, úgymint etanol vagy izopropanol; keton, úgymint aceton; továbbá dimetil-formamid vagy l,3-dimetil-2-imidazolidinon. A segédbázis lehet például egy tercier szerves bázis, úgymint trietil-amin, N-metil-piperidin, dietil-anilin, piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin, vagy szervetlen bázis, úgymint alkálifém- vagy alkálifőldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok vagy -oxidok. Adott esetben a reakciót alkálifém-jodidok adagolásával gyorsíthatjuk. A reakcióidő az alkalmazott (lile) általános képletű amin. mennyiségétől és milyenségétől függően 15 perc és 80 óra között lehet. Ha a reakciónál csak 1 mól (lile) általános képletű szekunder amint alkalmazunk a (VIII) általános képletű vegyület 1 móljára számítva, akkor közvetlenül a kívánt (la) általános képletű vegyület monohidrokloridját, monohidrobromidját, monohidrojodidját, tozilátját vagy mezilátját kapjuk, ha X jelentése a (VIII) általános képletben például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport. Amennyiben a (VIII) általános képletben X jelentése hidroxilcsoport, akkor célszerűen a periódusos rendszer VIII. mellékcsoportjába tartozó katalizátorok, például palládiumfekete vagy Raney-nikkel jelenlétében dolgozunk, aprotikus inert oldószer alkalmazásá-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
