199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B 100 g 0,040—0,063 mm szemcseátmérőjű szilícium-dioxiddal volt megtöltve. Eluálószerként etil-acetát és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használtuk. Az eluátumokat 50 emsénként gyűjtöttük össze 0,3 báros nyomáson. A 75.—140. frakciókat 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot ismételten tisztítottuk flash-kromatográfiás eljárással 110 g 0,040—0,063 mm szemcseátmérőjű szilícium-dioxidon egy 3 cm átmérőjű oszlopban. Eluálószerként etil-acetátot alkalmaztunk és 50 cm3-es frakciókat gyűjtöttünk össze. Az 51.—150. frakciókat 2,7 kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott szilárd anyagot olyan módon kristályosítottuk ki, hogy vízben, majd etil-acetátban kevertük. Ilyen módon 3,3 g 3- [ ( 1 -acetil-4- -piperidinil)-metoxi] -2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 160°C. l-acetil-4-(hidroxi-metil)-piperidint a következő módon lehet előállítani: 100 cm3 etanolban feloldottunk 23,8 g hidroxi-metil-piperidint, majd az így kapott oldathoz 15 perc alatt hozzáadtunk 20,5 cm3 ecetsavanhidridet 10°C körüli hőmérsékleten és az így kapott elegyet 18 óra hosszat kever tettük 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután szárazra pároltuk 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson és a kapott maradékot felvettük 50 cm3 vízzel és 50 g kálium-karbonáttal, majd az oldatot háromszor 150 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, szárítottuk és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 33,6 g l-acetiM-(hidroxi-metil)-piperidint kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő lépésében. 25. példa: 2-(7-klór-l,8-naftirÍdin-2-iI)-3- - [2-(4-metil-piperidino)-2-oxo-etoxi] -1-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 7 g 1 - (hidroxi-acetiI)-4-metil-piperidinből (250 cm3 tetrahidrofuránban feloldva), 2,3 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3- -klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinonból indultunk ki» Ilyen módon — 2-propanolból végrehajtott átkristályosítást követően — 2,3 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-íI) -3- [2- -(4-metil-piperidino)-2-oxo-etoxij -1-izoindolinont kaptunk, amely 170°C-on olvad. l-(hidroxi-acetil)-4-metil-piperidint úgy állítottunk elő, ahogy azt a 22. példában az N,N-pentametilén-glikol-amid előállításával kapcsolatban leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 14. g metil-glikolátból és 15,9 g 4-metil-piperidinből indultunk ki. Ilyen módon 21,8 g 1 - (hidroxi-acetil) -4-metil-piperidint kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül alkalmaztuk a szintézis következő műveletében. 17 10 26. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2--il ) -1 -oxo-3-izolndol inil-oxi] - N-ciklohexil-acetamid előállítása 150 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 12,3 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8- -naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és a kapott oldatot nitrogénatmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz 0°C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 2,1 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A kapott szuszpenziót 45 percen keresztül keverhettük 0°C körüli hőmérsékleten, majd beadagoltunk 7,7 g N-ciklohexil-klór-acetamidot és az elegyet 18 óra hosszat 80°C-on tartottuk. A reakcióelegyet lehűlés után 700 cm3 vízbe öntöttük és a keletkezett csapadékot elválasztottuk szűréssel, majd vízzel mostuk és levegőn szárítottuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítottuk egy 4 cm átmérőjű, 220 g mennyiségű, 0,063— 0,2 mm szemcseátmérőjű szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként metilén-kloridot alkalmaztunk és 50 cm3-es frakciókat gyűjtöttünk össze. A 41—60. frakciókat egyesítettük és szárazra pároltuk 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson. A maradékot átkristályosítás után — az átkristályosítást acetonitrilből hajtottuk végre — 1,8 g 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N-ciklohexil-acetamidot kaptunk, amely 175°C-on olvad. N-ciklohexil-klór-acetamidot a következő módon lehet előállítani: 50 cm3 metilén-kloridban feloldottunk 9,9 g ciklohexil-amint és 15,2 g trietil-amint, majd az így kapott oldathoz 20 perc alatt hozzáfolyattunk 11,3 g klór-acetil-kloridot, miközben a hőmérsékletet 10°C körüli értéken tartottuk. Az elegyet két óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 100 cm3 vízbe öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel mostuk és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 14,7 g N-ciklohexil-klór-acetamidot kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket minden további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő műveletéhez. 27. példa: 2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3- [2-(4-propionil-l -piperidinil)-2-oxo-etoxi] -1-izoindolinon előállítása 120 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 9,2 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8- -naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és a kapott oldatot nitrogénatmoszféra alá helyeztük, majd hozzáadtunk az oldathoz 0°C körüli hőmérsékleten 1,6 g 50 t%-os olajos nátrium-hidr id-szuszpenziót. A kapott szuszpenzióf 45 percen keresztül kevertettük Ö°C-hoz közeli hőmérsékleten, majd'Beadagoltunk 7,2 g 1- -(klór-acetil)-4-propionil-piperazint. A reakcióelegyet 80°C-on tartottuk 20 óra hosszat, majd lehűtöttük és 700 cm3 vízbe öntöttük. A kapott elegyet háromszor 200 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, szárítottuk 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
