199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B kevertettük, majd a szuszpenzióhoz hozzátettünk 10,1 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és a kevertetést 16 óra hosszat folytattuk 20°C-hoz közeli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és a maradékot 200 cm3 desztillált vízbe öntöttük és háromszor 150 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 25 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott olajszerű maradékot feloldottuk 100 cnr 2- •propanolban és a kapott oldathoz hozzáadtunk 7,65 cm3 4 normálos dietil-éteres sósavoldatot. A képződött szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, háromszor 15 cm3 2-propanollal mostuk, majd ezt követően háromszor 25 cm3 diizopropil-oxiddal és 40°C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítottuk. Az így kapott terméket kétszer kristályosítottuk át: egyszer 2-propanolból, majd acetonitril és diizopropil-oxid 60:40 térfogatarányú elegyéből. Ilyen módon 6,3 g 2- (7-klór-1,8- -naftiridin-2-il)-3-[3- (dimetil-amino) -propoxi] • 1 -izoindolinon-hidrokloridot állítottunk elő, amely 204°C-on olvad. 8. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[2--(2-piridil)-etoxi]-l-izoindolinon előállítása 100 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 4,4 g 2- (2-piridi!) -etanolt és az oldatot argonatmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz —106C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk kis részletekben 0,9 g nátrium-hidridet és a keletkezett szuszpenziót —5°C körüli hőmérsékleten kevertettük 30 percen keresztül. Az oldathoz ezután hozzáadtunk 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinont és folytattuk a reakcióelegy kevertetését két óra hosszat 0°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 400 cm3 desztillált vízbe öntöttük és négyszer 150 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 25 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 5 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- [2-(2-piridi 1 )-etoxi] -1 - -izoindolinont kaptunk, amely 142°C-on olvad. 9. példa: 3-[2-(7-klór-l,8-naftlrldin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N,N-dimetil-propánamid előállítása 175 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 5,4 g 3-hidroxi-N,N-dimetil-propánamidot, majd az oldatot argonatmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz —5°C körüli hőmérsékleten kis részletekben hozzáadtunk 1,1 g nátrium-hidridet és a kapott szuszpenziót 30 percen át kevertettük 0°C-hoz közeli hőmérsékleten, majd beadagoltunk 11,5 g 11 3-klór-2-(7-klór- l,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinont és a keverést három órán át folytattuk 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 600 cm3 desztillált vízbe öntöttük és háromszor 200 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 75 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és 60°C- on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott olajszerű maradékot kromatografálással tisztítottuk egy 100 g szilícium-dioxid-gélt tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopban. Eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használtunk. Először 100 cm3 oldószert alkalmaztunk és a keletkezett eluátumot eltávolítottuk. Ezt követően 600 cm3 oldószert alkalmaztunk és a megfelelő eluátumot 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ezután az anyagot acetonitrilből átkristályosítottuk és 4,7 g 3- [2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-l -oxo-3-izoindolinil-oxi].-N,N-dimetil-propánamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 168°C. 3-hidroxi-N,N-dimetil-propánamidot a 2 548 156. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani. 10. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3--(4-metil-pentil-oxi)-l-izoindol inon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 2,1 g 4-metil-1-pentanolból, 0,5 g nátrium-hidridből és 5,3 g 3-klór-2-(7-klór- l,8-naftiridin-2-il) -1-izoindolinonból indultunk ki. Ilyen módon 3,3 g 2-(7- -klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- (4-metil-pentil-oxi)-1-izoindolinont kaptunk, amely 104°C-on olvad. 11. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-- [2- (4-metil-1 -piperazinil- karbonil)-etoxi]-l-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 6. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 7,35 g l-(3- -hidroxi-propionil)-4-metil-piperazinból, 2,1 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból, 11,5 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naf tiridin -2-il) - -1-izoindolinonból és 1,75 g fumársavból indultunk ki. Ilyen módon 7,4 g2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3- [2-(4-metil-l -piperazinil-karbonil) -etoxi] -1-izoindolinon-fumarátot kaptunk, amelyet feloldottunk 350 cm3 desztillált vízben. Az így kapott vizes oldatot meglűgosítottuk körülbelül 11-es pH-értékűre 10 normálos vizes szódaoldattal, majd háromszor 200 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 300 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Etil-acetátból végrehajtott átkristályosítás után 2,8 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2- -il) -3-[2-(4-metil-1-piperazinil-karbonil)-et-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
