199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B 6 A (I) általános képletű új vegyületeket az ismert eljárásokkal lehet tisztítani, például kristályosítással, kromatografálással, illetve savas vagy lúgos közegben végrehajtott, egymást követő extrahálási műveletekkel. Az új, (I) általános képletű vegyületeket át lehet alakítani addíciós sókká savakkal olyan módon, hogy a savakat vizes közegben vagy szerves oldószerben — így alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben alkalmazzuk. A képződött só kiválik, adott esetben az oldat betöményítése után. Kiválás után a sót szűréssel dekantálással lehet elválasztani. A (I) általános képletű vegyületek farmakológiái szempontból aktívak. Különösen értékes a görcsoldó, a hipnotikus, a szorongásoldó1, az antiepileptikus és az izomlazító hatásuk, így in vitro jó affinitást mutatnak 0,4—200 nM koncentrációban a benzodiazepin receptor-helyeken. (A méréseket azzal az eljárással hajtottuk végre, amelyet — SQUIRES és BRAESTRUP: Nature, 266. 732 (1977) munkái nyomán — J.C. BLANCHARD és L. JULOU ismertetett a J. of Neurochemistry 40. kötetének 601. oldalán (1983).) A (I) általános képletű vegyületek állatok esetében — egereket vizsgáltunk — aktívaknak bizonyultak általában 3—200 mg/kg dózisban orálisan alkalmazva. A görcsöket pentetrazollal váltottuk ki ahhoz hasonló módon, amelyet EVERETT és RICHARDS ismertetett a J. Pharmacol. 81 kötetének 402. oldalán (1944). Az új, (I) általános képletű vegyületek, valamint a sóik csak kismértékben mérgezőek. DL50-értékük általában 300 mg/kg érték felett van, egerek esetében, szájon keresztüli adagoláskor. Gyógyítási célra fel lehet használni magukat a (I) általános képletű vegyületeket, illetve — abban az esetben, ha az alkalmazott dózisban nem mérgezőek — farmakológiailag elfogadható sóikat. Farmakológiai szempontból elfogadható sók lehetnek például a következők: ásványi savakkal képzett addíciós sók, így hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok; illetve szerves savakkal képzett addíciós sók, így acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok metánszulfonátok, izetionátok, teofillin-acetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz/béta-oxi-naftoát/-ok vagy ezeknek a vegyűleteknek a helyettesített származékai. Jó eredménnyel lehet alkalmazni azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében: — A izoindolingyűrűt képez a pirrolgyürűvel; — Y oxigénatom; — Hét halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-gyök; és 5 — R alkil-oxi-csoporttal, cikloalkilcso porttal, alkil-karbonil-csoporttal, cikloalkil-karbamoil-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, piperazinilcsoporttal, piperidinocsoporttal, alkil-karbamoil-csoporttal, dialkil-karbamoil-csoporttal, 1-piperazinil-karbonil-piperidino-kprbonil-csoporttal vagy morfolino-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesített alkilcsoport; a piperazinilcsoport, a piperidinocsoport, a piperidilesöpört alkilcsoporttal vagy alkil-karbonil-csoporttal bármely helyzetben helyettesített lehet,s képezhet továbbá laktámgyűrűt piperidinogyűrű nitrogénatomja és a mellette lévő szénatomból alkotott csoportja laktámgyűrűt alkothat. Különösen jó eredménnyel lehet alkalmazni a következő vegyületeket: — [2- (7-kIór-1,8-naftiridjn-2-iI ) -1 -oxq-3- -izoindolinil-oxi] -N- (2-metil-propil) - -acetamid; — [2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -oxo-3- -izoindolinil-oxiJ-N-propil-acetamid; — 2-(7-klór-1,8-naftÍridin-2-il) -3-[2-(4- -metil-1 -piperazinil) -2-oxo-etoxi] -1 -izoindolinon; — [2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -oxo-3- -izoindolin-1 -il-oxi] -N,N-pentametilén-acetamid * — 2- (7-klór-Í ,8-naftiridin-2-il) -3- (5-metil-hexil-oxi)-l-izoindolinon; — [2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -1 -oxo-3- -izoindolinil-oxi] -N-izopropil-acetamid; — [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-1-izoindolinil-oxi] -N-butil-acetamid. A következő példákkal — nem korlátozó jelleggel — bemutatjuk, hogy miként lehet találmányunkat a gyakorlatban megvalósítani. 1. példa: 3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-2-(7- -metoxi-1,8-naf tiridin-2-tl )-1 -Izoindolinon-fumarát előállítása Argon atmoszférában 0°C körüli hőmérsékleten kis részletekben hozzáadtunk 0,3 g nátrium-hidridet egy olyan oldathoz, amelyet úgy készítettünk, hogy 40 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 3,1 g 3-hidroxi-2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinont. A keletkezett szuszpenziót 45 percen keresztül kevertettük 0°C körüli hőmérsék-létén, majd hozzáadtunk 8,5 cm3 1,4 molos toluolos N,N-dimetil-2-klór-etil-amin-oldatot. A reakcióelegyet 65°C-on tartottuk keverés közben 4 óra hosszat, majd lehűtöttük 10°C körüli hőrriérsékletre, beleöntöttük 350 cm3 deszr tillált vízbe és háromszor 50 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd négyszer 30 cm3 desztillált vízzel mostuk az egyesített szerves fázist, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd 40°C-on, 2.7 kPa-os csökkentett nyomásoh szárazra pároltuk. A kapott olajszerű maradékhoz hozzáadtunk 8 cmr45°C-ra melegített etanolt. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítot-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
