199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B oldottunk 4 g 2-(2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2- -il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-ecetsavat és a kapott oldathoz 25°C körüli hőmérsékleten hozzátettünk 1,8 g N.N’-karbonil-diimidazolt, majd a kapott elegyet két óra hosszat kevertettük ezen a hőmérsékleten. Az elegyhez ezután hozzátettünk 0,7 g 2- (dimetil-amino) -etil-amint és a kevertetést tovább folytattuk az említett hőmérsékleten még 18 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután 200 cm3 vízbe öntöttük és háromszor 200 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat vízzel mostuk, szárítottuk és 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot keverés közben kikristályosítottuk dietil-éterből. Ilyen módon 3,5 g 2-[2-(7-metox i-1,8-na f tiridin-2-il ) -1 -oxo-3-izoindol inil-oxi] -N- [2- (dimetil-amino) -etil] -acetamidot kaptunk, amely 146°C-on olvad. 47. példa: [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N-(2- -metoxi-etil)-acetamid előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 14. példában leírtunk; azzal a különbséggel, hogy 3,5 g menynyiségű, 80 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-ecetsavból, 1,6 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 0,65 g 2-metoxi-etil-aminból indultunk ki. Etanolból végzett átkristályosítás után 3 g 2-[2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxi] - -N- (2-metoxi-etil) -oxi-acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 172°C. 48. példa: 2-( 7-metoxi-1,8-naf tiridin-2-il )--3-[2-(4-etilén-dioxi)-piperidino)-2-oxo-etoxi] -1-izoindol inon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 44. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3 g mennyiségű, 65 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott [2- (7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il) -1 - -oxo-3-izoindolinil-oxi]-ecetsavból, 1,35 g N.N’-karbonil-diimidazolból és 1 g 1,4-dioxa-8-aza-(4,5)spirodekánból indultunk ki. Két egymást követő, széntetrakloridból és diizopropil-oxidból végzett átkristályosítás után 2,8 g 2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -3- [2- (4- - (etilén-dioxi) -piperidino) -2-oxo-etoxi] -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 137°C. 49. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2--il )-1 -oxo-3-izoindol inil-oxi] - N-metil-N-propil-acetamid előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 44. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 70 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott, 3,1 g mennyiségű 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil] -oxi-ecetsavból, 1,4 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 0,6 g N-metil-propil-aminból indultunk ki. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 2,7 g 2- [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izo-29 16 indolinil-oxi] -N-metil-N-propil-acetaniidot kaptunk, amely 160°C-on olvad. 50. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridln-2--il)-l-oxo-3-izoindoHnil-oxi]-N-(3-metil-butil)-acetamid előál-r lítása Ügy jártunk el, ahogy a 44. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 65 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott, 3 g mennyiségű [2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) - -l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-ecetsavból, 1,3 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 0,61 g 3-metil-butil-aminból indultunk ki. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 2,45 g 2- [2-(7- -metoxi-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxi] -N- (3-metil-butil ) -acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 136°C. 51. példa: 3-[2-(4-acetil-l-piperazinil)-etox I] -2- ( 7 -klór-1,8-naf tiridin-2- -il)-l-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 250 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldott, 7,75 g mennyiségű l-(2-hidroxi-etil)-4-acetil-piperazinból, 2,3 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból, valamint 10 g 3-klór-2-(7- -klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. Két egymást követő, 2-propanolból, majd etanolból végrehajtott átkristályosítás után 4,3 g 3- [2- (4-acetil-l-piperazinil) -etoxij - -2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindol inont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 172°C. l-(2-hidroxi-etil)-4-acetil-piperazint a Hall H. K. által ismertetett eljárással lehet előállítani (J. Am. Chem. Soc., 78. 2570 (1956)). 52. példa: 3-[2-(4-hidroxi-l-piperidil)-2--oxo-etoxi] -2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolÍnon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 44. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,5 g menynyiségű, 70 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-l-izoindolinilj-oxi-ecetsavból, 1,6 g N.N’karbonil-diimidazolból és 0,82 g 4-metoxi-piperidinből indultunk ki. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 3,7 g 3- [2- (4- -hidroxi- 1-piperidil) -2-oxo-etoxi] -2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 167°C. 53. példa: 3- [4-(acetil-amino)-butoxi] -2--(7-klór-l ,8-naftiridin-2-ll )-l -izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 7. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 6 g mennyiségű, 250 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 4-(acetil-aminö)-butanolból, 2,3 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2- il)-l-izoindolinonból indultunk ki. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítottuk egy I, 5 cm átmérőjű, 40 g alumínium-oxiddal töl-30 5 ÍO 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
