199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199466 B mérsékleten keverjük, a csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A szilárd anyagot forró metanolban oldjuk, leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, hogy kristályos anyagot kapjunk. A szilárd anyagot leszűrjük, hideg metanollal és vízzel mossuk, majd három napig szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. A mintát 60°C-on éjjelen át nagyvákuumban újra me'gszárítjuk és 18,36 g kívánt vegyületet kapunk, op.: 194—195°C. Elemanalízis a C14H13N402C1-0,5^0 képlet alapján." számított: C 53,60; H 4,50; N 17,86; mért: C 53,89; H 4,59; N 17,75. 15. Előállítás N-[2-((2-Amino-2-oxo-etil)-amino)-3-piridinil]-2-klór-benzamid hidroklorid (1:1) . 26,0 g (0,133 mól) 2- ( (3-nitro-2-piridinil)-amino)-acetamid 200 ml etil-acetátban készült oldatát 2 óráig 55—60°C-on 3,0 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátoron hidrogénezzük. A reakcióelegyet forró metanollal hígítjuk, majd celiten leszűrjük. A szűrőlepényt többször forró metanollal mossuk, amíg a szűrlet tiszta és színtelen nem lesz. A szűrletet bepároljuk és benzollal azeotrop desztilláció segítségével háromszor szárítjuk. A szilárd maradékot éjjelen át szobahőmérsékleten nagyvákuumban tartjuk. A fenti szilárd anyag 1 liter acetonban készült kevert oldatához párhuzamosan 23,38 g (0,133 mól) o-klór-benzoil-kloridot és 14,75 g (0,146 mól) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük a szűrőlepényt acetonnal mossuk, majd eldobjuk. A szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk és a kapott habos szilárd anyagot szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. Egy 5 g-os mintát metanolban oldunk és az oldatot metanolos sósavval megsavanyítjuk miközben lassan kristályos termék válik ki. A szilárd anyagot leszűrjük, hideg metanollal mossuk és 3 napig szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. 4,33 g címbeli terméket kapunk, op.: 198—200°C (bomlik). Elemanalízis a C14HI3N402C1-HC1 képlet alapján: számított: C 49,28; H 4,14; N 16,42; mért: C 48,94; H 4,34; N 16,22. 16. Előállítás N-[3-((3-Fluor-benzoil)-amino)-2-piridinil]-glicin etil-észter Nitrogén atmoszférában 12,9 g (0,0816 mól) 3-fluor-benzoil-kloridot csepegtetünk 0,0816 mól N-(3-amino-2-piridinil)-glicin etil-észter (frissen előállítva N-(3-nitro-2-piridinil)-glicin etil-észter tetrahidrofurános oldatának szobahőmérsékleten 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével), 8,3 g (0,0816mól) 17 10 trietil-amin 200 ml vízmentes tetrahidrofurán és porított molekulaszita kevert elegyébe. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradék szilárd anyagot izopropil-éter-izopropil-alkohol elegyével eldolgozzuk. 24,2 g (94%) terméket kapunk. 2,0 g mintát átkristályosítunk és 1,72 g fehér porszerű terméket kapunk, op.: 134—135°C. Elemanalízis a C)6H16N303F képlet alapján: számított: C 60,56; H 5,08; N 13,24; mért: C 60,45; H 5,07; N 13,20. 17. Előállítás 3-((3-Nitro-2-piridinil)-amino) - propánsav etil-észter hidroklorid (1:1) 25,8 g (0,16 mól) 2-klór-3-nitro-piridin, 50 g (0,33 mól) béta-alanin etil-észter hidroklorid, 49,4 g (0,49 mól) trietil-amin és 300 ml száraz etanol elegyét mechanikus keverés közben 4 óráig 50—55°C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat 2x vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. A szűrletet bepároljuk és 39,2 g narancs színű olajat kapunk. 2 g olajat acetonitrilben oldunk, az oldatot feleslegben alkalmazott éteres sósavval megsavanyítjuk és a kristályosodást digerálással megindítjuk. A kivált sárga szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és éjjelen át szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. 1,62 g címbeli terémket kapunk, op.: 137—140°C (leforrasztott csőben). Elemanalízis a C10Hl3N3O4-HCl képlet alapján: számított: C 43,57; H 5,12; N 15,24; mért: C 43,53; H 5,14; N 15,27. 18 18. Előállítás 3-((3-Nitro-2-p|ridinil)-amino) - propánsav etil-észter 68,6 g (0,434 mól) 2-klór-3-nitro-piridin, 100 g (0,651 mól) béta-alanin etil-észter hidroklorid, 103,7 g (1,03 mól) trietil-amin és 675 ml 95%-os etanol elegyét 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 700 ml etilacetáttal eldolgozzuk. A szilárd anyagot leszűrjük és etilacetáttal mossuk. A szűrletet háromszor vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszáritjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 113,4 g olajat kapunk. Az olajos anyagot szilikagélen (400 g) etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Az eluenst elpárologtatjuk vákuumban és 106,2 g olajos terméket kapunk, (100% termelés). Az olajos anyag kis részletét petroléterből átkristályosítjuk és 0,7 g sárga szilárd kívánt terméket kapunk, o.p.: 32,5—33,5°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
