199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199466 B

♦,ír 57. példa

3-(2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxo-etil] -2-(2- -piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] pirldin fumarát (1:1)

3.00 g (0,012 mól) 2-(2-piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav, 1,94 g (0,012mól) l.l’-karbonil-diimidazol és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatába szobahőmérsékleten keverés közben 2,5 óráig nitrgéngázt buborékoltatunk. A nitrogénáramot leállítjuk, az elegyhez 1,2 g (0,012 mól) N-metil-piperazint adunk és hét végén keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk és 10% nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet 4X25 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 25 ml vízzel mossuk. Ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (1,3 g) fumarát sóvá alakítjuk és izopropanoí-izopropil-éter - víz elegyből átkristályosítjuk. 1,4 g (26%) terméket kapunk. A terméket izopropanol-fzopropil-éter elegyből átkristályosítjuk és 1,2 g fehér szilárd terméket kapunk, op.: 212—213°C. Elemanalízis a C22H24N605 képlet alapján: számított: C 58,40; H 5,35; N 18,57;

mért: C 58,10; H 5,34; N 18,33.

58. példa

2-(2-Piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3 - -ecetsav metilészter hidroklorid (1:1)

2,50 g (0,010 mól) 2-(2-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-ecetsav, 50 ml metanol, 5 ml tömény kénsav és 50 ml benzol elegyét Dean-Stark feltét alkalmazásával éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml éterrel hígítjuk, majd 10%-os kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet 3X25 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot 25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk és feleslegben alkalmazott éteres sósavval kezeljük. 2,35 g (77%) terméket kapunk. A terméket tetrahidrofurán-metanol elegyből átkristályosítjuk és 1,0 g fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 188—190°C Elemanalízi« a C|4H13N402C1 képlet alapján: számított: C 55,18; H 4,30; N 18,38; mért: C 55,56; H 4,30; N 18,49.

59. példa

N,N-Dimetil-2-[3-(trifluor-metil)-fenil] -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-acetamid

3.0 g (0,0093 mól) 2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3 - ecetsav,

1,5 g (0,0093 mól) l.l’-karbonil-diimidazol és 75 ml száraz tetrahidrofurán kevert szuszpenziójába szobahőmérsékleten 4,5 óráig nitrogéngázt buborékoltatunk. Ezután 25 ml tet-59

Elemanalízis a C17H,5N4OF3 képlet alapján:

számított: C 58,62; H 4,32; N 16,08;

.mért: C 58,76; H 4,37; N 16,07.

rahidrofurános dimetil-amin oldatot (2g/ /100 ml) adunk az elegyhez és a reakcióelegyet éjjelen át keverjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 ml vízzel eldolgozzuk, majd leszűrjük. A csapadékot ismét eldolgozzuk 30 ml vízzel és leszűrjük. 2,6 g (80%) terméket kapunk, op.: 136—137°C. A terméket tetrahidrofurán-petroléter elegyből átkristályosítjuk és 2,0 g fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 138—139°C Elemanalízis a C17H15N4OF3 képlet alapján: számított: C 58,62; H 4,34; N 16,08; mért: C 58,44; H 4,26; N 16,00.

60. példa

N-Metil-2-(2-piridinil)-3H-irnidazo [4,5-b] piridin-3-acetamid

2,44 g (0,0096 mól) 2-(2-piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav, 1,56 g (0,0096 mól) l.l’-karbonil diimidazol és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán kevert szuszpenziójába szobahőmérsékleten 5 óráig nitrogéngázt buborékoltatunk. Ezután 15 ml 1 mólos tetrahidrofurános metil-amin oldatot adunk hozzá és a lezárt reakcióelegyet éjjelen át keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk vákuumban és a maradékot 30 ml vízzel eldolgozzuk, majd leszűrjük. A szilárd anyagot ismét 30 ml vízzel eldolgozzuk leszűrjük és 1,94 g (76%) szilárd terméket kapunk, op.: 228—230°C. A terméket tetrahidrofurán-metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és 1,49 g anyagot kapunk, op.: 228,5— 230°C.

Elemanalízis a C)4HI3N50 képlet alapján: számított: C 62,91; H 4,90; N 26,60; mért: C 62,62; H 4,84; N 26,12.

61. példa

2-(2-Piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3 - -ecetsav 1,1 -dimetil-etil -észter

Nitrogén atmoszférában 20 perc alatt 8,12 g (0,040 mól) N,N-dimetil-formamid-di-t-butil-acetált csepegtetünk 2,54 g (0,010mól) 2-(2-piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3 - -ecetsav 50 ml benzolos szuszpenziójához viszszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverés közben. A kapott oldatot 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az elegyet 2X25 ml 10%-os kálium-karbonát oldattal és 25 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (3,5 g) tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot felesleg éteres sósavval reagáltatjuk. A kivált kristályos anyagot tetrahidrofuránból átkristályosítjuk és 1,5 g (43%) terméket kapunk. Ezt 65°C-on 8 óráig majd 78°C-on éjjelen át vákuumban szárítjuk és 1,4 g szabad bázis formájú terméket kapunk, op.: 124—125,5°C. Elemanalízis a C|7HI8N402 képlet alapján: számított: C 65,79; H 5,84; N 18,05; mért: C 65,44; H 5,84; N 17,99.

62. példa

2-(4-Klór-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo [4,5- -b] piridin-3-acetamid

60

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

31