199464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált asz-triazin-származékok előállítására
HU 199464 B A (IX) általános képletű ortoésztert attól függően választjuk meg, hogy R2 helyén milyen csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani. így R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (IX) általános képletű ortohangyasav-alkilésztereket alkalmazhatunk. A (II) és (IX) általános képletű vegyületek reakcióját inert oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként valamely karbonsav-nitrilt (pl. acetonitrilt) vagy aromás szénhidrogént (pl. benzolt vagy toluolt) vagy a (IX) általános képletű vegyület fölöslegét alkalmazhatjuk. A reakciót célszerűen melegítés közben, az oldószer forráspontján hajthatjuk végre, azonban adott esetben alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. A kapott (X) általános képletű imino-étert előnyösen inert szerves oldószeres közegben reagáltatjuk ammóniával. Előnyösen alkoholos közegben dolgozhatunk. A reakciót általában 10—40°C-os hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten játszathatjuk le. Az ammóniát előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy csekély — néhány %-os fölöslegben — alkalmazhatjuk. A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint R3 helyén hidrogénatomot és R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatunk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet halogéntartalmú vízelvonószer jelenlétében karbamiddal reagáltatunk. Halogéntartalmú vízelvonószerként előnyösen foszfor-oxi-kloridot alkalmazhatunk. A reakciót inert szerves oldószeres közegben hajthatjuk végre. Reakcióközegként előnyösen magas forráspontú — 100°C felett forró — oldószereket alkalmazhatunk. A reakcióközeg szerepét a reagensként alkalmazott halogéntartalmú vízelvonószer (pl. foszfor-oxi-klorid) fölöslege is betöltheti. Egy ily módon kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben alkilezéssel a megfelelő R3 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az alkilezést önmagában ismert módon, előnyösen a megfelelő kis szénatomszámú alkanol jelenlétében, a megfelelő kis szénatomszámú alkanoláttal végezhetjük el. Egy kapott (I) általános képletű vegyületben az A~ aniont kívánt esetben önmagában ismert módon egy másik A- anionra lecserélhetjük. Á találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint R, helyén 4-klór-fenil-csoportot, R2 és R3 helyén hidrogénatomot és Z helyén (a) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Eljárásunkat így előnyösen alkalmazhatjuk az 1-hidroxi-l - (4-klór-fenil) - 1,2-dihidro-asz-triazino[6,l-a] izokinolinium-sók előállítására. 3 A leírásban használt „alkilcsoport" kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-csoport, stb.). Az „alkoxicsoport" kifejezésen a fenti egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportokat tartalmazó alkil-éter-csoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi-, n-propöxi-, izopropoxicsoport, stb.). A „halogénatom" kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. A_előnyösen valamely gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves sav anionját jelenti, (pl. klorid-, bromid-, jodid-, perklorát-, illetve acetát-, laktát, maleinát, fumarát, etán-szulfonát-aniont, stb.). A kiindulási anyagok közül az R, helyén p-klór-fenil-csoportot és Y helyén (c) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület ismert [E. Spath, és mtsai Bér. 63, 134 (193)]. A (II), (V), (Vil), (VIII) és (X) általános képletű kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek új vegyületek. Eljárásunk az (I) általános képletű vegyületek ismert előállítási eljárásaival szemben számos előnnyel rendelkezik. így az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű dihidro-N-amino-vegyületekből kiindulva kevesebb reakciólépésben és magasabb kitermeléssel állítjuk elő, mint a 190 504 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módszer segítségével (lásd: a jelen szabadalmi leírás 2. példája, ill. a 190 504 sz. magyar szabadalmi leírás 3. példája). A (II) általános képletű dihidro-N-amino-vegyületek egylépéses gyűrűzárása szintén felülmúlja a 190 504 sz. magyar szabadalmi leírásban szereplő eljárás kitermelését. Ezzel kapcsolatban a jelen szabadalmi leírás 1., 3. és 4. példájára, valamint a 190 504 sz. magyar szabadalmi leírás 5. és 6. példájára hivatkozunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1 -Hidroxi-1 - (4-klórfeni 1) -1,2-dihidro-asz-triazino[6,l-a] izokinolinium-klorid előállítása 1,92 g (0,005 mól) 2-amino-l-(4-klórbenzoil) -3,4-dihidro-izokinolinium-perklorátot adagolunk szobahőmérsékleten egy 11 ml dioxánból és 3,8 g (0,002 mól) titán-tetrakloridból álló elegyhez. Ezután forralás közben 3,4 g (0,075 mól) formamidot hozzáadva 1 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtve 5 ml koncentrált sósavval és vízzel elegyítjük, a termék kristályosán kiválik. Kitermelés: 85%. Op.: 227—228°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10,5 g'(0,039 mól) l-(4-kIór-benzoil)-3,4- -dihidro-izokinolint diklórmetánban feloldunk, majd jéghűtés közben 7,3 g (0,039 mól) O-(p-toluol-szulfonil)-hidroxilamin diklór-metános oldatát adagoljuk be. Az elegyet fél 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
