199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199462 B

•15 percig várunk, hogy a preparálás után nyugalmi állapot beálljon.

A következő 4. táblázat mutatja be ennek a vizsgálatnak az eredményeit transz-(±)-2- -amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahid- 5

.31

ro-pirimido[4,5-g] kinolin alkalmazása esetéjjen. A táblázatban az 1. oszlop a dózis szintet, a 2 oszlop az átlagos artériás vérnyomást a standard hibával és a 3. oszlop a szívműködés sebességét (az összehúzódások számát) a standard hibával mutatja.

32

4. táblázat

A magas

vérnyomást csökkentő

hatás vizsgálata

Százalékos változás

Dózis szint mcg/kg

Átlagos artériás vérnyomás xx

Szívműködés

sebesség

0.1- 4,0 + 0,9- 2,0 ± 0.4

1- 14,8 +_ 1,1- 5,9 + 0,8

10- 46,5 +_ 6 ,8- 29,0 + 2 .3

100- 37,1 + 7,0- 31 ,0 + 4,2

x A változást közvetlenül az injektálás után mérjük.

Az artériás vérnyomás alapértéke 181 +^1,0 Hgmm

és az átlagos szívműködési sebességé 366 _+ 15 ütés/perc

xx 4 SHR-rel kapott átlagérték.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek orális adagolás esetén is hatékonyak a körbenjárási viselkedés befolyásolásában, csak valamivel nagyobb dózis szükséges szignifikáns hatások elérésére.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek a spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomását csökkentik, amint ezt a következő kísérlet szemlélteti:

Felnőtt hím, spontán (genetikusán) magas vérnyomású patkányokat (spontaneously hypertensive rats: SHR) (Taconic Farms, Germantown, New York), melyek súlya kb 300 g, .nátrium-pento-barbituráttal (60 mg/kg, i.p.) altatunk. A légcsövet kanülözzük, és a patkányok (SHR) szobalevegőt lélegeznek be. A lüktető artériás vérnyomást mérjük egy artéria carotis kanülön keresztül egy Statham transzducer (P 23 ID) alkalmazásával. Az átlagos artériás vérnyomást úgy számítjuk ki, hogy a cfiastolss vérnyomáshoz hozzáadjuk a pulzus nyomás 1/3-át. A szív működése sebességét (az összehúzódások számát) egy kardiotachométerrel követjük nyomon, amelyet a sziszetolés vérnyomás vezérel. Gyógyszeroldatokat adagolunk intravénásán egy katéteren keresztül, amelyet egy combi vénába helyezünk el. Az artériás vérnyomást és a szívműködés sebességét egy többcsatornás oszcillográffal (Beckman, R511A model) regisztráljuk.

Ezen felül a transz-(dt)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5- -g] kinolin és transz-(—)-szeteroizomerjei hatékony aktivátorai a kolinergiás idegsejteknek 40 a patkány striátum szövetében, mivel megemelik abban az acetil-kolin koncentrációkat.

Egy transz-(±)- vagy transz-( —)-2-amino-4-( megengedetten szubsztf tuá It ) -6-a I kil

(vagy allil)-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin 45 vagy annak sója (az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek) befolyásolni képes a hímnemű emlősök szexuális viselkedését, amint ezt a következő kísérlettel illusztráljuk:

50

Olyan hím patkányokat használunk kísérlethez, melyeknek legalább 5 perc szükséges az ejakuláció eléréséhez. A viselkedési vizsgálatokat azzal indítjuk el, hogy a viselkedési 55 vizsgálatra alkalmas térbe egy szexuálisan fogékony (szexuálisan aktív stádiumban lévő) nőstény patkányt engedünk be, és a vizsgálatot leállítjuk az ejakulációt követően közvetlenül a hímpatkány első párosodási kísérőn lete után. A következő viselkedési indexeket mérjük.

Viselkedési index Definíció

1. A párosodási ki- A nőstény beengedésétől az sérlet látencia első párosodási kísérletig ideje (mount la- eltelt idő.

65 tency: ML)

17