199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199462 B A találmány tárgya eljárás olyan új pirimido[4,5-g] kinolinszármazékok előállítására, amelyek hatékony dopamin D-l és dopamin D-2 agonisták. Azt az elvet, hogy a különböző testszövetek két dopamin receptort tartalmaznak, csak az utóbbi időben fogadták el általánosan. Ezeket a receptorokat D-l és D-2 receptoroknak nevezték el. Számos D-2 dopamin receptor agonista ismeretes, ezek közé tartozik a lergotril, a pergolid, mindkét ergolin és a 4 198 415 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti LY 141865 jelű vegyület, amely egy ergolin parciális szerkezet. Ezek a D-2 agonisták alkalmasnak bizonyultak a Parkinson-kór, továbbá olyan esetek kezelésében, amelyekben a vér prolaktin szintje túlzottan magas, mint például galaktorrhea esetén. Ügy találták, hogy az LY 141865 jelű vegyület [transz-(±)-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo[3,4-g] kinolin] szintén csökkenti a vérnyomást emlősökben, anélkül, hogy alacsony vérnyomást idézne elő. Megállapították, hogy ez a magas vérnyomást csökkentő hatás csak a transz (±) racemát egyik sztereoizomerjenek tulajdonítható, a transz(^) izomernek, amelynek a neve 4aR,8aR-5-n-propil-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-oktahidro-1 Hr (és 2H) -pirazolo [3,4- -gjkinolin. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű transz-(±)-2,4,6-helyzetben adott esetben szubsztituált — 5,5a,6,7,8,9,9a,- 10-oktahidro-pirimido[4,5-g] kinolinokat állítunk elő, amely képletben R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, klórvagy brómatom; R1 jelentése NH2, NHR3 vagy NR4R5 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy R6-CO általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1—3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül metil-, etil- vagy n-propilcsoport; vagy a fentiek gyógyszerészetileg elfogadható, savaddíciós sóit. A jelen találmányi bejelentésben használt különféle kifejezéseket a következőképpen definiálhatjuk. Az „1—4 szénatomos alkilcsoport" kifejezés metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, *szek-butil- és terc-butil-csoportokat jelent. Az „1—3 szénatomos alkilcsoport" kifejezés magába foglalja az „1—4 szénatomos alkilcsoport" kifejezés. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói magukba foglalják a nem toxikus szervetlen savakkal, úgymint sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforossavval és hasonlókkal alkotott sókat, valamint nem mérgező szerves savakkal, úgymint alifás mono- és dikarbonsavakkal, a fenil-szubsz-1 2 tituált alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal és alkán dikarbonsavakkal, aromás savakkal-, alifás és aromás szulfonsavakkal képzett sókat. Ilyen, gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek tehát szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, akrilátok^ formiátok, izobutirátok, kaprinátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandulasav sók, butin-l,4-disav sók, hexin-l,6-disav sók, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, ß-hidroxi-butirátok, glikokollátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, riaftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és a hasonló sók. Az (I) általános képletű vegyületeknek két aszimmetrikus szénatomja (optikai centuma) van az 5a és 9a helyzetben, így tehát négy sztereoizomerjük létezik két racém párként, ezeket a szokásos módon transz-(±)-racemátnak, illetve cisz-(±)-racemátnak nevezzük. A transz racemát a (II) általános képlettel bemutatott transz-(-)-sztereoizomerből (5aR, 9aR sztereoizomer) és a (11a) általános képlettel bemutatott transz-(+)-sztereoizomerből (5aS, 9aS sztereoizomerből) áll, ahol R, R1, és R2 jelentése az előbbiekben megadott. Ezek a transz-(—)-(5aR, 9aR) sztereoizomerek, amelyeket a (II) általános képlet mutat be, aktív dopamin D-2 agonisták. A (II) általános képletű vegyületek, így a találmánynak egy második aspektusát képezik. A (Ila) általános képletű transz-(4-)-5aS, 9aS) sztereoizomerek aktív dopamin D-l agonisták. A (Ha) általános képletű vegyületek ezért a találmánynak egy harmadik aspektusát képezik. Tekintettel arra, hogy a transz-(-f-) D-I agonisták kevésbé aktívak az adagolás alapján mint a transz-(—) D-2 agonisták, a transz-(±)-racemátok [(Il)-)-(IIa)] főként az aktív transz-(—)-sztereoizomer tártalmuk alapján hasznosak. Az (I), (II) és (Ha) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R n-propil-csoportot jelent. Az (I), (II), (lia) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok, amelyekben R1 NH2-csoportot és/vagy R2 hidrogénatomot jelent. Az (I), (II) és (lia) általános képletű vegyületek magukban foglalják például a következőket: 5aR, 9aR-2-(dimetil-amino)-6-etil-5,5a,6,7, 8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-szulfát, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
