199461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin és -pirido(1,2-a)pirimidin-propánsav-származékok előállítására
HU 199461 B A (2) képletű vegyületek, azaz a 3-dekarboxi-indolizinpropánsavak is az A-faktor hidrogénezése útján állíthatók elő. E vegyületek közé tartozik a (2a), (2b) és (2c) képletű dekarboxi-A-faktor, a dekarboxi-dezoxi-A-faktor, illetve a dezoxi-dekarboxi-tetrahidro-A-faktor. Az (1) általános képletű vegyületeket a (3) általános képletű A58365 A-faktor (n=l) és B-faktor (n=2) vagy származékaik hidrogénezése útján állítjuk elő. A (2) általános képletű dekarboxivegyületeket is az A-faktor hidrogénezésével állítjuk elő, olyan (1) általános képletű vegyületekkel egyetemben, melyekben n=l. Ha az A-faktor hidrogénezését jégecetben, körülbelül 20—75°C hőmérsékleten, mintegy 6,895.10s Pa hidrogéngáznyomás alatt, platina-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, (1) általános képletű vegyületeket — melyekben n=l- és 2 általános- képletű dekarboxivegyületeket kapunk. A hidrogénezés lassan megy végbe és általában mintegy 24 órán át folytatjuk. A redukcióhoz használt Pt-katalizátort különböző formában, például előredukált Pt20 közömbös hordozóra lecsapott Pt, mint szénre, alumínium-oxidra vagy más közömbös hordozóra leválasztott 5% vagy 10% Pt alakjában használhatjuk. Előnyben részesített katalizátor az előredukált Pt20. A katalizátort előnyösen az A-faktor súlyával azonos mennyiségben alkalmazzuk. A hidrogénezést alkalmas nyomótartályban, mint vastagfalú üvegedényben vagy rozsdamentes acél nyomótartályban vagy autóklávban hajtjuk végre. A redukciós keveréket a redukálás folyamán a nyomótartály rázása vagy lengetése útján mozgatjuk. Az edényt és tartalmát a hidrogénezés előtt előnyösen hidrogéngázzal fuvatjuk át. A fenti körülmények között bizonyos menynyiségű A-faktor redukálatlan marad és a redukciós termékkeverékben változó mennyiségben van jelen. A fent leírt hidrogénezési körülmények között az A-faktorból nyert fő hidrogénezési termék a tetrahidrodezoxi-A-faktor ((la) képlet). A tetrahidrodezoxi-A-termék három izomer formában fordul elő, melyeket HPLC-vel (nagyteljesítményű folyadékkromatográfia) választunk el egymástól fordított fázisú C,8 szilikagélen. Az egyik izomer relatív konfigurációja feltehetően az (I) képletnek felel meg, NMR-spektrumának elemzése alapján. Az A-faktorból a második, legbőségesebben kapott tarmék a dezoxi-A ((le) képlet), míg a dekarboxi-A-faktor ((2a) képlet) kisebb mennyiségben képződik. Kis mennyiségben kapunk dekarboxidezoxi-A-t ((2b) képlet), tetrahidrodekarboxidezoxi-A-t ((2c) képlet) és tetrahidro-A-t ((lb) képlet). Az A58365 B-faktor ((3 általános képlet, n=2) hidrogénezése a fenti körülmények között főtermékként tetrahidrodezoxi-B-t ( ( 1 d) képlet) és kisebb mennyiségben tetrahidro-B-t 3 ((le) képlet) eredményez. Az A-faktor-redukálásához hasonlóan bizonyos mennyiségű B-faktor is redukálatlanul marad vissza a reakciókeverékben. A tetrahidrodezoxi-B-faktor főtermék három izomer formában képződik, amelyek egymástól C,8 fordított fázisú HPLC-vel választhatók el. Ha az A-faktor hidrogénezését 1 n sósavoldatban, szobahőmérsékleten, Pt20 felett hidrogénatmoszférában hajtjuk végre, és a redukálást 1 mólekvivalens H2 abszorbeálódása után abbahagyjuk, dezoxi-A-faktort ((le) képlet) és tetrahidrodezoxi-A-faktort ((la) képlet) kapunk, redukálatlan A-faktorral együtt. Ilyen körülmények között dekarboxiterméket nem mutattunk ki. Tetrahidro-A-faktor ((lb) képlet) nagyobb kitermeléssel akkor kapunk, ha az A-faktort metanolban hidrogénezzük ródium katalizátor felett, körülbelül 96—175°C közötti hőmérsékleten és mintegy 3,46.10® Pa hidrogénnyomás alatt. A redukciót körülbelül 12 óra múlva megszakítjuk; ekkorra a redukció teljesnek tűnik. A redukció más oldószerekben, például etanolban vagy mpropanolban is végrehajtható. A katalizátor előnyösen hordozóra leválasztott Rh, például szénre vagy más közömbös hordozóra, mint alumínium-oxidra lecsapott 5% vagy 10% Rh. Ha az A-faktort mint a szabad disavat ((3) általános képlet, n— 1 ) Rh felett metanolban hidrogénezzük, a tetrahidro-A-disav két izomerjéhez és a tetrahidro-A-monometil-észter két izomerjéhez jutunk. Ha az A-faktor-dimetil-észtert Rh felett a disav redukciójával azonos körülmények között hidrogénezzük, a (II) képletű tetrahidro-A-faktor-dimetil-észtert kapjuk. A redukciós termék relatív konfigurációja azonos a tetrahidro-A-faktor-disav konfigurációjáéval, melyhez az A-disav Pt felett ecetsavban végrehajtott hidrogénezésekor jutunk. Az (1) és (2) általános képletű vegyületek, ahol R és R, hidrogénatomot jelent, gátolják az angiotenzin I-et átalakító enzimet (ACE) és megakadályozzák a hatásos érszűkítő angiotenzin II keletkezését. A biológiailag hasítható mono- és diészterek, mint az indanil-, ftalidil- és acetoxi-metil-észterek az (1) és (2) általános képletű disavak hasznos drog-prekurzor formái. Az (1) általános képletű (C,-C4)dialkil-észterek és a (2) általános képletű (C,-C4)alkil-monoészterek a megfelelő mono- és disavak hasznos formái, melyek a redukciós termékek és az izomerek elválasztásához és tisztításához használhatók. A (2) általános képletű (C,-C4)monoalkill -észterek és sóik, valamint biológiailag hasítható észterek kevésbé hatásosan bénítják az ACE-t, mint a többi mono- és disavvegyület. A találmány szerinti vegyületek hatásos ACE-bénító aktivitása (Kb) in vitro próbákban mutatható ki izolált tengerimalac csipőbélen. Az in vitro próbákat a következőképpen 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
