199456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-alkil-piperazin és -diazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 199456 B 6. példa Szabad bázisok átalakítása sóikká Trihidroklorid-sók előállítása: A hidroklorid-sókat úgy állítjuk elő, hogy valamely (1) általános képletű szabad bázis etanollal vagy éterrel készített oldatához sósav-oldatot adunk. V.ö. az 5. példa D) szakasza szerinti eljárással. Monohidroklorid-sók előállítása: 100 g l-difenil-metil-4-[(2-(4-metil-fenil)-5-metil - -lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazint 95°C-on 300 ml etanolban oldunk. Az így kapott oldathoz keverés közben mólekvivalens menynyiségű In sósav-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a kapott maradékot éterben eloszlatjuk és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot izopropil-éter és aceton 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva termékként 1-difenil-metil-4- [(2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il )-metil] -piperazin-monohidrokloridot kapunk. Op.: 186—188°C, bomlik. Monomaleát-sók előállítása: 5 g (0,0115 mól) 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil ) -5- -metil-lH-imidazol-4-il)-metil] - piperazint 95°C-on 300 ml etanolban oldunk. A kapott oldathoz keverés közben 1,34 g (0,0115 mól) maleinsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot éterben eloszlatjuk, a csapadékot szűrjük, majd izopropiléter és aceton 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva termékként 1-difenil-metil-4- [ (2- (4- -metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] - -piperazin-monomaleátot kapunk. Op.: 164— 166°C, bomlik. Trifumarát-sók előállítása: 5 g (0,0115 mól) difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin 100 ml acetonnal készített oldatához 1,33 g (0,0115 mól) fumársavat adunk. A kapott oldatot a visszafolyatás hőmérsékletére forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és szobahőmérsékleten állni hagyjuk mindaddig, amíg csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk, így termékként 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin fumarát-sóját kapjuk. Op.: 195°C. A hozam közel kvantitatív. Hasonló módon valamennyi (1) általános képletű szqbad bázis a megfelelő savval történő reagáltatás útján savaddíciós sóvá alakítható. Erre a célra alkalmas savak például a bróm-hidrogén-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glíkolsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, tej sav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav és hasonló savak. 7. példa Sók átalakítása szabad bázisokká 20 g 1 -difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-fenil) - -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloridot 200 ml vízben oldunk, majd 5n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá mindaddig, amíg a pH= 8—9 értéket el nem érjük. A vizes fázist ezután 200—200 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat Összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk mindaddig, amíg semlegessé nem válik. A szerves fázist ezt követően vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot 90%-os vizes etanolból kristályosítjuk, így termékként 1-difenil-metil-4- [(2-(4-metil-fenil)-5-metil- 1H-imidazol-4-il)-metil] -piperazint kapunk. Kívánt esetben az extrakciós fázis elhagyásával a terméket közvetlenül állítjuk elő, amelyet azután átkristályosítunk. 8. példa Sók egymásba történő átalakítása . 5 g 1 -difenil-metil-4- [(2-(4-metil-fenil) - -5-metil-l H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin-monofumarátot 100 ml forró etanolban oldunk, majd 3 ml szokásos koncentrációjú (lOn) sósav-oldatot adunk hozzá keverés közben. A kapott oldatot 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 98°C-on etanolból kétszer átkristályosítjuk. Termékként 1-difenil-metil-4- [(2-(4-metil-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil] -piperazin trihidrokloridot kapunk. Op.: 202— 204°C, bomlik. 9—15. példák Az alábbi példák hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet, például 1 -difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-fenil )-5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin-trihidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A 9—15. példák szerinti eljárásban a fenti vegyületen kívül az 1—8. példák bármelyike szerint előállított vegyületeket és sóit is alkalmazhatjuk hatóanyagként. 9. példa I.v. gyógyszerkészítmény 32 Hatóanyag 0,14 g Propilén-glikol 20,0 g Polietilén-glikol 400 20,0 g Tween 80 1,0 g 0,9%-os nátrium-klorid-oldat 100,0 ml Hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk. 10. példa összetevők Tablettánkénti _______________________mennyiség [mg] Hatóanyag 25 Kukoricakeményítő 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
