199456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-alkil-piperazin és -diazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199456 B

azol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

2-fenil-4- ( 1-klór-propil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-fenil-4- (1 -klór-buti l)-5-metil- imidazol-hidroklorid;

így a következő termékeket kapjuk:

1 -difenil-metil-4- [1- (2-fenil-5-metil-l H-imidazol-4-il)-propil] -piperazin-trihidroklorid,

1 -dífení 1-meti 1-4- [ 1 - (2-fenil-5-metiI-1H-imidazol-4-il) -butil] -piperazin-trihidroklorid.

2H) Az m helyén 2 jelentésű (1) általános képletű vegyületek előállítása

A jelen példa A)-G) szakaszai szerinti eljárásokkal, azonban a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületek alkalmazásával az m helyén 3 jelentésű (1) általános képletű termékeket állítunk elő.

3. példa

1-difenil-metil-4 - [2 - (2-fen il-5-metil-l H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid és származékainak előállítása

3A) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot és R4, illetőleg R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, továbbá m helyén 2 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (IX) általános képletű vegyületek előállítása

10 g (0,036 mól) 2-fenil-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazolt, 8,5 g (0,034 mól) N-(difenil-metil)-piperazint és 5 g (0,036 mól) kálium-karbonátot 300 ml etanolhoz adunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Hűtés után a sót szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot etanolla! eldörzsöljük, így termékként 1 -difenil-metí 1- -4- [2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-oxo-etil]-pipepazint kapunk fehér csapadék alakjában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a kővetkező reakciólépésben.

3B) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidroxilcsoportot, R4 illetőleg R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (1) általános képletű vegyület trihidroklorid-sójának előállítása:

6 g 1 -difenil-metil-4- [2- (2-íeniI-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-oxo-etil] - piperazint 100 ml metanolban oldunk. A reakcióelegyet 5°C-ra lehűtjük, majd részletekben 2 g (0,05 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk hozzá. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat történő keverés után az elegyet bepároljuk. A kapott maradékot diklór-metánnal extraháljuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott nyers terméket dietil-oxidban oldjuk, majd az oldathoz sósav-oldatot adunk. A ki21

12

vált fehér csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termékként 1 -difenil-metil-4- [2- (2-fenil-5-metil-lH-imidazoI-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazint kapunk. Op.: 200°C; hozam: 15%.

3C) Az R3 helyén hidroxilcsoportot, R4 és R5 mindegyikének helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 jelentésű, q helyén 0 jelentésű és R1, illetőleg R2 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása

A jelen példa A) és B) szakaszai szerinti eljárást alkalmazzuk, de kiindulási anyagként a 2-fenil-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol helyett az alábbi vegyületeket használjuk:

2-(3-metil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil )-5-metil-lH-imidazol,

2-(2-metil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil )-5-metil-lH-imidazol,

2-(4-t-butil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil) -5- -metil-lH-imidazol,

2-(3-t-butil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5- -metil-lH-imidazol,

2-(2-t-butil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5- -metil-lH-imidazol,

2-(4-klór-fenil) -4-(2-bróm-etanoil) -5-metil-l H-imidazol,

2-(3-klór-fenil)-4- (2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazoI,

2- (2-klór-fenil)-4-(2-bróm-etanoil )-5-metil-lH-imidazol,

2-(4-metoxi-fenil)-4- (2-bróm-etanoil)-5- -metil-lH-imidazol,

2-(3-metoxi-feniI)-4-(2-bróm-etanoil )-5- -metil-1 H-imidazol,

2-(2-metoxi-fenil)-4 -(2-bróm-etanoil )-5- -metil-lH-imidazol,

2- (2-metil-fenil)-4- (2-bróm-etanoil) -5-etil-lH-imidazol,

2-(4-metil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-t-butil-lH-imidazol,

2-(4-metil-fenil) -4-(2-bróm-etanoil) -1H-imidazol,

ilyen módon az alábbi termékeket kapjuk:

1 -difenil-metil-4- [2-(2-(3-metil-fenil)-5- -metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid,

1 -difenil-metil-4- [2-(2-(2-metil-fenil) -5- -metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil ] -piperazin-trihidroklorid,

1 -difenil-metil-4- [2-(2-(4-t-butil-fenil ) -5- -metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etii] -piperazin-trihidroklorid,

1-difenil-metil-4- [2-(2- (3-t-butil-fenil) - -5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidrokiorid,

1 -difenil-metil-4- [2-(2-(2-t-butí 1-fenil ) -5- -metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

1 -difenil-metil-4- [2- (2- (4-klór-fenil) -5-metü-1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

1 -difenil-metil-4- [2- (2- (3-klór-fenii )-5- -metil-lH-imidazol-4-ü)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

.65