199454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199454 B

9. példa

3- ( 1 -Benzhidril-3-azetidinil) -5-etil-2-amino-6- -metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5- •dikarboxilátrhemihidrát, olvadáspont; 134—136°C.

10. példa

S^l-Benzhidril-S-azetidinil) -5- (ciklopropil-Tnetil)-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 156—160°C.

11. példa

3- [I-(4,4’-DifIuor-benzhidril)-3-azetidinil] -5- -izopropil-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) - -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 118— 120°C.

12. példa

3-(l-Benzhidril-3-azetidinil) -5-izopropil-2- -amino-6-metil-4- [3- (trifluor-metil) -fenil] -1,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-hidrát, olvadáspont-: 96—98°C.

13. példa

3- (l-Benzhidril-3-azetidinil) -5-izopropil-2- -amino-4- (3-ciano*fenil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-hidrát, olvadáspont: 95—97°C.

14. példa

3-(l-Bgnzhidril-3-pirrolidinil)-5-izopropil-2- -amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil )-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid), olvadáspont: 166—169°C.

15. példa

3-(l-Benzhidril-3-pirrolidinil)-5-hexil-2-ami: no-6-metil-4-(3-nitro-feníl)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid)-hidrát, olvadáspont: 104—108°C.

16. példa

3- ( l-Benzhidril-3-piperidil)-5-izopropil-2- -amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid) - -hidrát,

olvadáspont: 174—177°C,

17. példa

3- ( 1 -Benzhidril-3-piperidil) -5-hexil-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid)-hidrát, olvadáspont: 151 — 155°C.

18. példa

3- ( 1 -Benzhidril-3-metil-3-azetidinil) -5-izopropil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 116—118°C.

19. példa

3-Izopropil-5-(l-benzhidril-3-azetldlnll)-2- -amlno;6-metil-4-(3-nltro-fenil)-l,4-dlhidro-piridin-3,5-dikarboxilát előállítása

1,6 g (0,0035 mól) (l-benzhidril-3-azetidinil) -2- (3-nitro-benzilidén) -aceto-acetát (ame-20

35

lyet a 15. kísérlet szerint állítunk elő) és 0,63 g (0,0035 niól)' izopropil-amidinó-acetát-hidrogén-klorid 40 ml izopropanollal készült oldatához 0,19 g (0,0035 mól) nátrium-metoxidot adunk, majd a reakciőelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet elhűtjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

1,15 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont 104—107°C.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmax cm-1:

3440, 3320 (-NH), 1675

(C02-);

Tömegspektrum (Cl) m/e:

583 (JVP--H),

167 (+CH(fenil)2);

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13) Ô ppm:

1,04,1,30 (6H, 2Xdublett,

J—6 Hz);

2,32 (3H, szingulett);

2,65 3,00, 3.55 (4H, multiple«);

4,25 (1H, szingulett); 4,85—5,05. (3H, multiplett);

6,05 (1H, széles szingulett); 6,11 (2H, széles szingulett);

7,1—8,15 (14H, multiplett). Elemanalízis eredmények a C33H34N406 öszszegképlet alapján: számított: C=68,03%, H=5,88%, N=9,62%;

talált: C=68,12%, H=5,99%,

N=9,40%.

20—21. példa

A 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

20. példa

3-Izopropil-5- ( 1 -benzhidril-3-pirrolidinil ) -2- -amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 107—110°C.

21. példa

3-Izopropil-5- (1 -benzhidril-3-piperidil) -2- -amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 112—116°C.

1. Kísérlet

( 1 -Benzhldril-3-azetldinil )-ciano-acetát előállítása

4^5 g (0,05 mól) ciano-ecetsavat és 11,95 g (0,05 mól) l-benzhidril-3-hidroxi-azetidint

36

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65