199454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199454 B

31 32

8» táblázat: (folytatás)

Vegyület

száma

Kísérlet

száma

Dózis 12 órás (mg/kg, terület p.o. )

m *>)

\ max a)

(óra)

m

0,5 ma. ( óra)

1-68.

11.

1 -218

7,0

11,8

2-8.

14.

1 -172

6,0

11,2

3-8.

16.

1 -141

7,0

11,4

nifedipin-3 -237

0,3

7,0

nicardipine-3 -175

0,5

5,3

a) 12 órás terület: vérnyomásváltozás- idő

görbe alatti terület integrált értéke a vizsgálandó vegyület beadása után 12 órával jelzi a vegyülét vérnyomáscsökkentő hatásának erősségét

b) Tnax: a vizsgálandó vegyület beadása után

a maximális vérnyomásváltozás kimutatásáig eltelt idő órában kifejezve

c) T05max:a vizsgálandó vegyület beadásától számított idő órában kifejezve, amely ahhoz szükséges, hogy a vérnyomás a maximális értéknek a felére térjen vissza.

Noha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek maximális értéke minden vegyület esetén összemérhető volt a nifedipinnel és nikardipinnel elérhető vérnyomáscsökkentő hatással, jelentős különbség mutatkozott a hatás fellépésének idejében, és a hatás időtartamában. Amint az a 8. táblázatban közölt adatokból látható, az 1 —11. vegyületek sokkal lassabban csökkentette a vérnyomást, mint a nifedipin vagy nikardipin. Az 1 —11. vegyület áltál kiváltott vérnyomáscsökkentő aktivitás időtartama szintén sokkal hosszabb volt, mint a nifedipinnel vagy nikardipinnel kiváltott hatásé. Emellett a nifedipin — az 1—11. számú vegyülettel ellentétben — fokozta a szívritmust, valószínűleg a hirtelen vérnyomáscsökkenés által kiváltott baroreceptor-reflex miatt. A találmány szerinti eljárással előállított és megvizsgált többi vegyülettel is hasonló jó eredményeket kaptunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik fenti hatásuk következtében kardiovaszkuláris betegségek — például magas vérnyomás, angina pectoris, miokardiális infarktus, aritmia, érelmeszesedés — és cerebrovaszkuláris betegségek — például agyi iszkérrja — kezelésére alkalmazhatók.

18

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a kezelendő beteg állapotától és a betegség természetétől, valamint az al- 25 kalmazás módjától függően bármely, arra alkalmas dózisformában adagolhatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan tabletták, kapszulák, granulák, porok és szirupok formájában al- 30 kalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket nem orálisan — például szubkután injekció, intravénás injekció vagy kúp formájában — használhatjuk. A hatóanyagot kívánt esetben hordozóanyagok- 35 kai vagy egyéb, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokkal is elegyíthetjük, például higítóanyagokkal, kötőanyagokkal, dezintegrálószerekkel, síkosítóanyagokkal, ízesítőanyagokkal, oldódást elő- 40 segítő anyagokkal és szuszpendáló anyagokkal. A dózis a kezelendő tünetektől, a páciens korától és testtömegétől, valamint a kezelendő betegség sülyosságától és természetétől függően különböző lehet, általában 3— 300 mg/nap dózis elegendő egy felnőtt ember 45 kezelésére, ezt a dózist egyetlen dózisban vagy osztott dózisban adhatjuk.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal, szemléltetjük. A példák- 50 ban használt kiindulási anyagok előállítását a példákat követő kísérletekben ismertetjük.

1. példa

3-(l-Benzhidril-3-azetidinll)-5-izopropil-2- ,-1- -amino-6-metil-4-(3-nitro-fenH)-l,4-dihldro-piridin-3,5-dikarboxilát és hidrogén-kloridja előállítása

A) A szabad bázis előállítása

0,27 g (0,005 mól), nátrium-metoxidot adunk 1,39 g (0,005 mól) izopropil-2-(3-nitro- 60 -benzilidén)-acetoacetát és 1,62 g (0,005 mól) (l-benzidril-3-azetidinil)-amidino-acetát-ecetsavas só (amelynek előállítását a 2. kísérletben ismertetjük) 80 ml izopropanollal készült oldatához, és az elegyet 4 órán keresz- 65 tül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ele-