199454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
ttu iyy4û4 tt Colban — így etanolban, izopropanolban vagy tercier-butanolban: —; egy éterben — például dioxánban —, zsírsavamidban — példáuldimetil-formamidban —; egy szulíoxidban — például dimetil-szulfoxidban —; ■ vagy egy nitrilben — például acetonitrilben —; vagy víz jelenlétében; vagy két vagy több fenti oldószer elegyében játszathatjuk le. A reakciót azonban oldószer nélkül is lejátszathatjuk. A reakció tág hőmérséklethatárok kozotf végbemegy, a reakcióhőmérséklet nem kritikus a találmány szerinti eljárás szempontjából. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten vagy melegítés közben játszatjuk le, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén, vagy az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérsékletén. Rendszerint a reakciót atmoszférikus nyomáson vagy azt mejghaladó nyomáson játszatjuk le. A reakciót legelőnyösebben egy vagy több fent megadott oldószer jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, az alkalmazott oldószer forráspontjának közelébe eső hőmérsékleten játszatjuk le. A reakcióidő számos faktortól függ, különösen a reakcióhőmérséklettől, amely nem kritikus a találmány szerinti eljárás szempontjából. Azonban: a fent említett reakcióhőmérsékleteket alkalmazva a reakció általában 30 perc — 5 óra alatt rehdszerint végbemegy. A találmány szerinti eljárásban a (III), azaz a (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületeket előnyösen savaddíciós sójuk — például hidrogén-kloridjuk, hidrogén-brómidjuk vagy acetátjuk — formájában alkalmazzuk, és ebben az esetben a reakciót előnyösen egy bázis — például ekvimoláris menynyiségű bázis — jelenlétében játszatjuk le. Bázisként előnyösen alkálifém-alkoxidot — például nátrium- vagy kálium-alkoxidot, előnyösen nátrium-metoxidot vagy nátrium-etoxidot— használunk. A reakció befejeztével a kívánt (I), azaz az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből, és kívánt esetben szokásos módon, például átkristályosítással vagy különféle kromatográfiás eljárásokkal — célszerűen oszlopkromatográfiásan — tovább tisztíthatjuk, A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai közül a (11a) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy Ár* -CHO általános képletű aldehidet egy CH3COCH2COOR általános képletű aceto-ecetsav-észterrel kondenzálunk vízéi vonás közben, ismert módon [például Q. Jones: „Knoevenagel Condensation", Org. Reactions, 15. kötet, 204 (1967)]. A fenti reakcióban használt aceto-ecetsav-észtert diketénből és egy R-OH általános képletű alkoholból 'állíthatjuk elő, ismert módon [például A. B. Boese, Jr: Industrial and Engineering Chemistry, 32, 16 (1940)]. 27 16 A (Illa) általános képletű vegyületeket egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű ciano-ecetsav-észíert — a képletben n, R1, R2“ és R2t jelentése a fent megadott — ammóniával, vagy egy ammóniumsóva! reagáltatunk ismert módon [S. A. Glickman and A. C. Cope: J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); S. M. McElvain és B. E. Taté: J. Amer. Chem. Soc. 73, 2760 (1951)]. Az (V) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a ciano-ecetsavat egy (VI) általános képletű alkohollal — a képletben n, R1, R20 és R2> jelentése a fent megadott — ismert módon észterezzük, például savkatalizálta vízelvonási reakcióban, vagy karbodiimid, így 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A (VI) általános képletű alkoholokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű ciklusos amint — a képletben n és R1 jelentése a fent megadott — egy (VIII) általános képletű, adott esetben szubsztituált benzhidril-halogeniddel — a képletben R2“ és R2* jelentése a fent megadott, és X jelentése halogénatom — reagáltatunk. Azokat a (VI) általános képletű alkoholokat, amelyek képletében n értéke 1, epiklórhidrin és benzhidril-amin reakciójával állíthatjuk elő ismert módon [A. G. Anderson, Junior, és R. Lók: J. Org. Chem. 37 3953 (1972)]. Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, a nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű hármas helyzetében, azaz a hidröxilcsoporlot tartalmazó szénatomon — a fenti vegyületeket a továbbiakban (VIc) általános képlettel jelöljük — a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. A reakcióvázlat képleteiben n, R1, R20 és R2ft jelentése a fent megadott. A 3. reakcióvázlat Al) reakciólépésében a (Via) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját A. Morimoto és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 21, (1); 228—23J (1973)1 és D. Horton és munkatársai [Carbohydr. Rés., 7, 56 (1968)] eljárása szerint oxidálhatjuk ketonos oxocsopórttá. Az-1 így kapott (VIb) általános képletű vegyüjetet az A2) reakciólépésben egy R’MgX’ általános képletű Grignard-vegyülettel — a képletben R1 jelentése a fent,megadojtt, és • •, X’ jelentése halogénatom, előnyösen klór-, jód- va gyT) roma tóm— , reagáltatjuk S.S.* Chatterjee és munkatársai [Synthesis, 1973 153—154)1 eljárása szerint. A (Ilb) és (HIb) általános képletű vegyületeket a (Ha), illetve (Illa) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott eljárásokhoz hosonlóan állíthatjuk elő, példá-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
