199453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199453 B A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű kinolonkarbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése 3—6 szénatomos cikloalkil-, egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése halogénatom, Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. A 8-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó kinolon-karbonsav-származékokat ismertet például a 899 399 számú belga és a 181 588 számú európai szabadalmi leírás. Az (I) általános képletű vegyületek kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek, ennek megfelelően gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületekben a kinolonkarbonsav rész 8-as helyzetében egy alkilcsoport található. Amióta 1963-ban a nalidixsavat bevezették a Gram-negatív baktériumok által okozott húgyúti fertőzések kezelésére, intenzív munka folyt további kinolonkarbonsav analógok kifejlesztésére. A norfloxacin magas' antibakteriális aktivitást mutat Gram-negatív baktériumok, több,ek között a Pseudomonas aeruginosa, valamint a Gram-pozitív baktériumok ellen. Ezt a vegyületet széles körben alkalmazzák mint antibakteriális kinolokarbonsavat, amely széles antibakteriális spektrummal rendelkezik. Ezek után jelentős erőfeszítéseket tettek a norfloxacin biológiai hozzáférhetőségének javítására és antibakteriális aktivitásának erősítésére. fgy kifejlesztették a hasonló szubsztituenseket tartalmazó kinolonkarbonsav-származékokat, mint például ofloxacint és ciprof loxacint. A ciprofloxacin antibakteriális hatása erősebb, mint a norfloxaciné. A Gram-pozitív baktériumokkal szembeni antibakteriális hatás azonban lényegesen csekélyebb, mint a Gram-negatív baktériumokkal szembeni. Ezenkívül orálisan adagolva állatoknak vagy embereknek olyan magas hatás, mint amelyet az in vitro aktivitásból remélünk, nem érhető el. Tehát az orális abszorbeálhatóság vagy a biológiai hozzáférhetőség területén nehézségek vannak. Másrészt a Gram-pozitív baktériumok, beleértve a sztafilokokuszokat, mint például a meticillin- és cefalosporin-rezisztens Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, stb., enterokokkuszok hemolitikus szteptokokkuszok és mások, amelyek a ß-laktam- 2 1 alapú antibiotikumokkal, különösen a harmadik generációs cefalosporin-alapú antibiotikumokkal szemben jelentős rezisztenciát mutatnak, megoldandó klinikai problémát vetnek fel. Emellett a klinikai vizsgáló módszerek fejlődése következtében világossá vált, hogy a bőrön vagy a nyálkahártyán levő obiigát anaerob baktériumok az anaerob baktériumok szaporodása szempontjából potenciálisan patogénként hatnak. A beszámolók szerint az anaerob baktériumok az aerobokkal együtt vagy anélkül 50—80%-ban felelősek a légúti fertőzések, intraperitoneális fertőzések, krónikus középfülgyulladás, paranazális sinusitis és nőgyógyászati fertőzések esetén. Ilyen helyzetben a korábban az olyan gyógyszerekkel szemben, mint például klindamicin stb. érzékeny anaerob baktériumok rezisztenciája fokozódott, és ez komoly problémákat okoz a kemoterápiás szerek kiválasztásánál. Kísérleteink során úgy találtuk, hogy a 8-as helyzetben levő helyettesítő különösen fontos szerepet játszik az antibakteriális spektrum kiterjesztésében, a hatékonyság növelésében és a hatóanyag orális felvehetőségében. Ezen belül úgy találtuk, hogy a 8-as helyzetben levő alkilcsoport nem várt módon előnyös. A talált új vegyületek különösen hatékonyak aerob Gram-negatív baktériumok, így Pseudomonas aeruginosa és Gram-pozitív baktériumok ellen, olyan anaerob baktériumok és mikoplazmák mellett, amelyek a szokásos kinolonkarbonsavakkal szemben kevéssé érzékenyek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jól abszorbeálódnak és eloszlattak a szövetekben orális adagolás esetén, így értékes szerek emberek és állatok fertőzéses betegségeinek kezelésére. A találmány értelmében az (1) általános ke'pletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése halogénatom, R9 jelentése hidrogénatom, R, R1, R2 és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű ciklikus aminnal kondenzálunk, ahol Z jelentése a fenti. A (II) és (III) általános képletű vegyületek közti reakciót lefolytathatjuk oldószer nélkül vagy poláros oldószer, például víz, alkoholok, acetonitril, dimetil-formamid (DMSO), dimetil-szulfoxid (DMSO), hexametil-foszforsavamid (HMPA), piridin, pikolin, stb. jelenlétében. A reakció hőmérsékletét szobahőmérséklet és 220°C közötti alkalmas hőfokon, előnyösen szobahőmérséklet és 160°C közötti hőfokon választjuk meg. A reakciót előnyös úgy lefolytatni, hogy a (II) általános képletű vegyület 1—5-szörös mólnyi mennyiségét alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva, a reakciót 1—50 óra hosszat szobahőmérséklet és 120°C közötti hőmérsékleten, 2—10-szeres térfogatú oldószerben folytatjuk le. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
