199451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199451 B

e) 2- [{1 - [ (3-Metil-fenil) -karbonil] -piperidin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-fumarát

2,66 g (0,02 mól) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin és 7,75 g (0,02 mól) [l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-ii) -metil-4-metil-benzolszulfonát keverékét 4 óráig 150°C-on melegítjük. A keveréket lehűlni hagyjuk, diklór-metánban oldjuk és tömény ammóniaoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradt olajat szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, diklór-metán/metanol 98:2 eluenst használva. A kapott 2 g (5,7 mmól) tiszta bázist etanolban oldjuk, hozzáadunk 100 ml etanolban oldott 0,66 g (5,7 mmól) fumársavat, az etanolt lepároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. Végül 2 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 149—151 °C.

17

22. példa (8. sz. vegyület)

2- [{1- [(3-Metil-fenil)-metil] -piperidln-4- -il}-meti1]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolln-difumarát

5 1,36 g 2- [{1- [ (3-metiI-fenil)-karbonil] -pi-peridin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 30 ml vízmentes éterben oldunk, hozzáadunk egy adagban 0,29 g lítium-alumínium-hidridet és az elegyet környezeti hőmérsék- 10 létén 3 óráig keverjük. Jeges fürdőn lehűtjük, 2,4 ml In nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva a redukálószer feleslegét elbontjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 1,2 g (3,5 mmól) bázist kapunk, amelyet kevés 15 etanolban feloldunk, hozzáadunk 0,82 g (3,5 mmól) fumársavat 100 ml etanolban oldva, a csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Végül 1,2 g difumarátot kapunk. Olvadáspont: 185—186°C.

20 A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait foglalja össze.

18

/!/ általános képlet

No.

R

Só

Olvadáspont /

1

H

diHGl

252-255 .

2

ch3-difumarát

157-158

3

c6H5-CH2-dlHCl

259-264

4

2-Cl-C6H4-CH2-difumarát

209-211

5

3-Cl-C6H4-CH2

11

188-190

6

4-C1-C6H4-CH2-»1

205-207

7

2-CH3-C6C4-cH2-11

182-183

8

3-ch3-c6h4-ch2-11

185-186

9

4-CH3-C6H4-CH2-ír

190,5-193

10

2-CH30-CgH4-CH2

n

177-180

11

3-ch3o-c6h4-ch2-rí

173-174

12

4-CH30-CgH4-CH2-tt

204-206,5

13

CgHj-CHg-CHg-19

'212-213

14

c6h5-co-HCl

228-235

15

2-Cl-C6H4-C0-fumarát

95-98

16

3-Cl-CgH4-C0

HCl

162-163

17

4-Cl-CgH4-C0-fumarát

168-170

18

2-CH3-CgH4-CO-fumarát /:L/ 115-120

19

3-CH3-CgH4-COIt

149-151

10