199446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléndioxi-fenantrén- és sztilbén-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
a) A sztilbén-származék fotokémiai átalakítása a megfelelő fenantrén-származékká Vegyszerek: l-bróm-3,4-metiléndioxi-2’-metoxi-sztilbén (ciszvegyület) 1,2,3,4-tetrahidro-9-fluorenon ciklohexán jód 3,3 g (0,01 mól) cisz-l-bróm-3,4-metiléndioxi-2’-metoxi-sztilbén 100 ml vízmentes 1,2,3,4-tetrahidro-9-fluorenonban feloldunk. Ezt az oldatot 1200 ml vízmentes ciklohexánnal hígítjuk és 1,7 g jódot adunk hozzá. Az oldatot nitrogénbevezetés mellett, hűtőcsővel ellátott laboratóriumi merülőlámpával (Typ TQ 150, Hanau) 12—14 napig megvilágítjuk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan (metilén-diklorid/petroléter (30—50°C), 1:2) ellenőrizzük. A szerves fázist a feleslegben lévő jód eltávolítása céljából 3X300 ml vizes tioszulfát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A nyersterméket petroléterből (60—90°C) átkristályosítjuk. A kitermelés 1,55 g (47%). b) l-Ciano-3,4-metiléndioxi-8-metoxi-fenantrén előállítása az l-bróm-3,4-metiléndioxi-8-metoxi-fenantrénből A fenantrén-bromid átalakítása nitrillé Vegyszerek: 1 -bróm-3,4-metiléndioxi-8-metoxi-fenantrén réz(II)-cianid N,N-dimetil-formamid 3 g fenti előre megszárított fenantrén-bromid, 4 g réz(II)-cianid és 30 ml dimetil-formamid keverékét 8—12 órán át visszafolyatással forraljuk, amíg bromid vékonyréteg-kromatográfiásan (diklór-metán/petroléter 1:2) már nem mutatható ki. A reakciókeveréket lehűtjük, majd 4 g vas (III )-klorid, 1 ml sósav és 10 ml víz oldatához adjuk, és a reakciókeveréket 20 percig 70°C-on tartjuk (fülkében, mert hidrogén-cianid fejlődik/). Ezután a lehűtött reakciókeveréket 5X40 ml kloroformmal extraháljuk, 2X20 ml vízzel mossuk és kalcium-kloridon szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 2,0 g (70%). Az olvadáspont 215°C. c) A fenantrénsav-nitril hidrolízise fenantrénsavvá Vegyszerek: l-ciano-3,4-metilén-dioxi-8-metoxi-fenantrén nátrium-hidroxid 1 g fenti fenantrénsav-nitrilt lehetőleg kevés (30—50 ml) etanolban melegítés közben feloldunk, és az oldathoz 15 ml vízben oldva 10 g nátrium-hidroxidot adunk. A reakciókeveréket élénk visszafolyatással forraljuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfia (éterben) cianidot már nem mutat ki (18—20 óra). Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a mara9 6 dékhoz 50—100 ml vizet adunk. A vizes fázist 2X30 ml éterrel extraháljuk és 6n sósavval semlegesítjük. A kivált pelyhes csapadék többnyire kolloidként marad az oldatban. Az oldatot rövid időre felmelegítjük és 24 órán át állni hagyjuk. A koagulált csapadékot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 0,53 g (50% ä. Az azonosítási adatokat a 4. példában ismertetjük. 4. példa l-Karboxi-3,4-metiléndioxi-8-hidroxi-fenantrén előállítása 1,0 g l-karboxi-3,4-metiléndioxi-8-metoxi-fenantrént 2,0 g piridin-hidrokloriddal 170°C- os olajfürdőben megolvasztunk és nitrogéngáz bevezetése mellett 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet lehűtjük, a megdermedt masszát 10 liter 5%-os1 sósavval felvesszük és 3X10 liter kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk és szilánozott szűrőpapíron (Whatman 1 PS) szárazra szűrjük. Az oldószert 30°C-on rotációs bepárlóban bepároljuk, a kiindulási anyag és a hid - rolizátum keverékéből álló elegyet szétválasztás céljából észterezzük, úgy, hogy 2,5 liter metanol és 0,1 liter tömény kénsav keverékével 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 10 liter vízbe öntjük és a vizes-metanolos fázist 3X10 liter diizopropil-éterrel kirázzuk. A szerves oldatot ezután vízzel többször mossuk, 10 liter nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, ekkor a 8-metoxi-vegyület metil-észtere a szerves fázisban marad és a 8-hidroxi-vegyület egyidejű észter-hidrolízis mellett a vizes fázisba jut. A lúgos fázist friss diizopropil-éterrel kimossuk, megsavanyítjuk, kloroformmal többször kirázzuk, Whatman 1 PS fázisszétválasztó papíron szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Az l-karboxi-3,4-metiléndioxi-8-hidroxi-fenantrén mint vékonyréteg-kromatográfiásan egységes vegyület szilárd alakban marad vissza. Fluoreszcencia: (Metanol, A,max, nm): gerjesztés: 261, 302, 318, 329, 358, 377,' emisszió: 386, 402. A kitermelés: 0,714 g (75%). 5. példa l-Karboxi-3,4-metiléndioxi-8-hidroxi-fenantrén előállítása a nitrocsoport redukálásával 5 g arisztolochiasavat 1500 ml 1%-os vizes nátrium-karbonát-oldatban feloldunk, és az oldatot 5 literes lombikba szűrjük, Ehhez a tiszta sóoldathoz 1500 ml kereskedelmi ammónium-poliszulfid-oldatot adunk.- A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük (fülkében!) és éjszakán át elzárva tartjuk. Ezután 1500 ml ásványi anyagoktól mentesített vizet adunk az elegyhez és kb. 500 ml tömény sósavval cseppenként keverés közben megsavanyítjuk. Az így képződött 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
