199446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléndioxi-fenantrén- és sztilbén-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 A találmány tárgya eljárás metiléndioxi-íenantrén- és sztilbénszármazékok, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Fertőző betegségek megelőzésénél és kezelésénél mint immunstimuláló szerek ismertek a (II) általános képletű arisztolochiasavak (a képletben R, hidrogénatom vagy metoxicsoport), amelyek fagocitózist fokozó és vírusellenes hatást fejtenek ki, a gyógyhatást általános fertőzéseknél növelik és eredményesen alkalmazhatók gennyesedések és kelések kezelésére. Nagyobb dózistartományokban végzett farmakológiai kísérleteknél azonban patkányok előgyomrán rövidesen sejtes elfajulás volt megállapítható úgy, hogy ennek, a kezeléshez önmagában igen értékes hatóanyagnak az alkalmazásától úgy látszik tartózkodni kell. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, metoxi- vagy etoxicsoport és R2 és R3 mindegyike hidrogénatom vagy együtt egy C-C kötést jelentenek, ebben az esetben R, hidroxicsoport is lehet, de metoxicsoporttól eltérő — még igen nagy dózisokban (a humán terápiában szokásos 1 —10 pg/kg dózissal ellentétben) patkányoknál 10 mg/kg dózisnál sem makroszkóposán, sem szövettanilag nem mutatkozott jele a hámszövet-hiperpláziának (Plattenepithelhyperplasie). Hasonlóképpen nem észleltünk mutagén hatásokat sem. A találmány szerinti vegyületek igen jól megfelelnek fertőző betegségek megelőzésére és kezelésére, mivel fagocitózist fokozó és vírusellenes hatásúak. Az l-karboxi-3,4-metiléndioxi-8-metoxi-fenantrén ismert [J.Nat. Products 46, 507 (1983)], amelyről azt közük, hogy nyulaknál 90 mg/kg dózistól abortiv és egereknél 60 mg/kg dózistól implantációgátló hatású. A vegyületek immunstimuláló hatására a fenti cikk alapján nem lehetett következtetni.. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (III) képletű 6-bróm-piperonil-bromidot trifenil-foszfinnal vízmentes oldószerben a (IV) képletű foszfóniumsóvá reagáltatjuk, az utóbbi vegyületet o-metoxi-benzaldehiddel vagy o-etoxi-benzaldehiddel erős bázis jelenlétében egy (V) általános képletű sztilbénné — a képletben R, metoxi- vagy etoxicsoport — reagáltatjuk, ezt a sztilbén-bromidot fém-cianiddal, elsősorban réz-cianiddal poláris aprotikus oldószerben, főképpen dimetil-formamidban a megfelelő nitrillé és a nitrilt hidrolízissel (I) általános képletű savvá alakítjuk vagy a fenti sztilbén-bromidot n-butil-lítiummal és széndioxiddal (I) általános képletű savvá alakítjuk vagy a fenti sztilbén-bromidot ultraibolya besugárzással egy (VI) általános képletű fenantrén-származékká alakítjuk és ezt a vegyületet fém-cianiddal vagy n-butil-lítiummal és szénsavval a fent említett módon (I) általános képletű savvá alakítjuk. 1 2 és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, etoxi- vagy metoxicsoportot jelent, éterhasítással olyan vegyületté alakítunk, amelynek képletében R, hidroxicsoport; vagy egy (II) általános képletű nitrovegyűletet — a képletben R, hidrogénatom vagy metoxicsoport — poliszulfiddal egy (I) általános képletű vegyületté denitrálunk és — ha R, etoxi- vagy metoxicsoport — az etoxi-, illetve metoxicsoportot kívánt esetben éterhasítással hidroxicsoporttá alakítjuk. A piperonilalkohol brómozásánál a rövid - szénláncú alkil-karbonsav előnyösen ecetsav. A foszfóniumsó előállításánál vízmentes oldószerként például benzolt vagy egy alkil-benzolt, előnyösen toluolt vagy xilolt használunk. A foszfóniumsó kondenzációjánál erős bázisként például alkálifém-alkoholátot, előnyösen lítium-metilátot használunk. A? így előállított sztilbén 85%-a Z-formájú és 15%-a E-formájú. A két izomer dietil-éterrel kezelve szétválasztható. A transzvegyület az éterben oldódik, az előállítani kívánt ciszvegyület oldhatatlan marad. A sztilbén-bromid ultraibolya besugárzását például vízmentes tetrahidrofuránból és vízmentes ciklohexánból álló oldószerkeverékben (például 1:12 arányban) végezzük jód hozzáadásával és nitrogén bevezetésével. A denitráláshoz poliszulfidként használunk gyengén lúgos vizes oldatban. A 8-metoxi-, illetve 8-etoxi-fenantrén-vegyület (R2 és R3 együtt C-C kötést képeznek és R, metoxi- vagy etoxicsoport) éterhasítással a megfelelő 8-hidroxi-vegyületté alakítható, például piridin-hidrokloriddal végzett hidrolízissel. A találmány szerint előállított vegyületek a fertőzés leküzdésének fokozására szolgálnak. így jelentősen aktiválják a leukociták fagocitózisát. A találmány szerint előállított vegyületek így például a mikrobaktériumok vagy pneumococcusok által előidézett általános fertőzések kezelésére és lokális fertőzések kezelésére használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók akkor is, ha a fagocitózis gyengülése áll fenn, például kortikoszteroidok vagy citosztatikumok alkalmazása után. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazásával a csökkenő fagocitózis ismét normalizá Ihatok. A találmány szerint előállított vegyületek ezenkívül vírusellenes hatást mutatnak. A találmány szerint előállított vegyületeket többek között makrofág-aktiváló hatásukra megvizsgáltuk. Paraméterként monociták és makrofágok szimulálását egerek hasüregében vettük igénybe. A monociták fokozott kemotaktikus bevándorlását a hasüregbe és a monociták differenciálódását fagocítózisra fokozott képességű makrofágokká, célszerűen a kísérleti ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
