199441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 199441 B 17 .2. lépés 2-etilmerkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav Az 1. lépés szerint előállított vegyület 2,8 g-ját az 1. példa 3. lépésében leírtak szerint reagáltatjuk és dolgozzuk fel. Hozam: 1,1 g, op.: 124—125°C, NMR (d6-DMSO) 6 = 3,75 ppm, sz, 2H, -CHXOOH 3,14 ppm, q, 2H, -S-CH,-CHj 2,23 ppm, s, 3H, 4-CH3 1,33 ppm, tr, 3H, -S-CH2-CH3 3. példa 1. lépés 2-benzilmerkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il--ecetsav-metilészter 2,03 g (0,01 mol) 2-merkapto-4-metil-l,3- -tiazol-5-il-ecetsav-metilésztert az 1. példa 2. lépésében leírtak szerint acetonos közegben kálium-karbonáttal és benzil-kloriddal reagáltatunk, majd feldolgozunk. 3,3 g (az elméleti hozam 100%-a) cím szerinti terméket kapunk. NMR (d6-DMSO) 6 = 7,27 ppm, d, 5H, arom. 4,40 ppm, sz, 2H, benzil-CH2- 3,83 ppm, sz, 2H, -CH2-COOCH3 3,60 ppm, sz, 3H, -COOCH3 2,26 ppm, sz, 3H, 4-CH3 2. lépés 2-benzilmerkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il - -ecetsav Az 1. lépés szerint kapott vegyület 3,03 g-ját (0,01 mól) az 1. példa 3. lépésében leírtak szerint nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatunk; majd feldolgozzuk. Hozam: 1,3 g, op.: 129—130°C NMR (d6-DMSO) 6 = 7,36 ppm, d, 5H, fenil 4,43 ppm, sz, 2H, benzil-CH2- 3,75 ppm, sz, 2H, -CH2-COOH 2,28 ppm, sz, 3H, 4-CH3 4. példa 2-(n-propilmerkapto)-4-metil-l,3-tiazol-5--il-ecetsav-metilészter 1. lépés Az 1. példa 1. lépése szerint kapott vegyület 2,03 g-ját (0,01 mól) az 1. példa 2. lépése szerint acetonban kálium-karbonáttal és n-propil-jodiddal reagáltatjuk, majd az elegyet feldolgozzuk. Hozam: 3,9 g (100%) olaj NMR (d6-DMSO) 6 = 3,83, s, 2H, -CH,-COOCH3, 3,62, sz, 3H, -COOCH3, 3,10, t, 2H, -CH2-CH2CH3, 2,38, sz, 3H, 4-CH3, 1,67, q, 2H, -CH2-CH2-CH3 2. lépés Az 1. lépés szerint előállított vegyület 4,1 g-ját (0,0168 mól) az 1. példa 3. lépése szerint 2n nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk, majd az elegyet az 1. példa 3. lépése szerint dolgozzuk fel. Hozam: 2,0 g (az elméleti hozam 52%-a). Op.: 79—80°C. NMR (d6-DMSO) 6=12,60, széles sz, 1H, -COOH, sz, 2H, -CHo-COOH. 3,11, m, 2H, -CH2-CH2-CH3, 2,20, sz,4-CH3, 1,70, q, 2H, -CH2-CH2-CH3...: 79—80° 0,97, t, 3H, -CH2-CH2-CH3 5. példa (2-karboxi-metil-tio-4-nietil-l,3~tiazol-5--il)-ecetsav 10 \ 18 7,6 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazoI-5-il)-ecetsav 50 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 6,9 g brómecetsavat adunk Az elegyet 3 órán át gőzfürdőn tartjuk, miközben a pH-értéket további 2n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 8 értéken tartjuk. Lehűlés után az oldatot szűrjük és megsavanyítjuk. 6,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely 180°C-on olvad. Elemanalízis a C8H9N04S2 összegképlet alapján (M = 297,3) számított, %: C 38,8 H 3,7 N 5,7 S 25,9 talált, %: C 38,6 H 3,6 N 5,6 S 25,5 'H-NMR (d0-DMSO): 6 (ppm): 2,25 (sz, CH3-tiazol, 3H), 3,70 (sz, 5-CH2-tiazol, 2H), 3,93 (sz, 2-CH2-S-tiazol, 2H) 6. példa [2-(2-karboxi-etiI-tio)-4-metll-l,3-tiazol-5-il]-ecetsav 3,14 g 2-merkapto-4-metiI-l,3-tiazol-5-il-ecetsav 40 ml n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 2,16 g 3-klór-propionsavat, majd további 10 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 5 órán át gőzfürdőn tartjuk. Utána az oldatot megsavanyítjuk és a kristályosodás teljessé tétele érdekében lehűtjük. A terméket leszűrjük és kétszer etil-acetátból átkristályosítjuk. 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely 124°C-on olvad. Elemanalízis a QHuNC^Sj összegképlet alapján (M = 261,3) számított, %: C 41,4 H 4,2 N 5,4 talált, %: C 4.1,3 H 4,2 N 5,4 Vízből történő átkristályosítással a hidrát nyerhető. 1,0 g termékből 0,9 g hidrátot kapunk, amely 93°C-on olvad. Elemanalízis a C9HuN04S2 (261,3) + H20 (279,3) képlet alapján: számított, %: C 38,7 H 4,7 N 5,0 S 22,9 talált, %: C 39,2 H 4,8 N 4,9 S 23,1 ‘H-NMR (dg-DMSO) 6 (ppm) =2,17 (sz, 4- CH3-tiazol, 3H), 2,61 és 3,21 (2xt, J = 7 Hz), -CH2CH2-, 4H) 3,72 (sz, 5- CH2-tiazol, 2H) 7. példa [2-(3-karboxi-prop-l-il-tio)-4-metil-l,3--tfazol-5-iI] -ecetsav 1. lépés [2-(3-metoxikarbonil-prop-l-il-tio)-4-metil-1,3-tiazol-5-il] -ecetsav 9,27 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav-(4-metoxi-benzilészter) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 7,0 g vízmentes, porított kálium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenzióhoz 4,5 g 4-klór-vajsav-metilésztert csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket Kieselgélen etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókból eltávolítjuk az oldószert, a maradékot mintegy 20 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz 10 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
