199441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199441 B eltávolítjuk, a vizes oldatot szűrjük, majd 2n sósav-oldattal savanyítjuk. Kristályosítás után 0,6 g cím szerinti terméket kapunk, amely 97°C-on olvad. 'H-NMR (d6-DMSO): Ô (ppm): 2,0 (m, -SCH2CH2CH2COOH, 2H), 2,4 és 3,2 (t-ek,-S-CH2CH2CH2COOH,2—2 H, J = 7 Hz); 3,8 (sz, tiazol-CH2COOH, 2H), 7,3 (sz, tiazol-4H, 1H). IR (KBr-pasztilla) v= 3100 cm'1 (tiazol-4H-vegyérték), 1680 cm'1 és 1710cm'1 (-COOH). 23. példa [2-(2’-karboxi-benzil-tio)-4-metil-l,3 -tiazol-5-il] -ecetsav 1. lépés {2- [(2-metoxikarbonil-benzil )-tio] -4-me-tiI-1,3-tiazol-5-il}-ecetsav-metilészter .4,1 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il - -ecetsav-metilészter 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 5 g porított kálium-karbinát jelenlétében cseppenként 5,1 g 2-brómmetil-benzoesav-metilésztert adunk. A hőfejlődés megszűnte után az elegyet még 1 órán át keverjük, szűrjük, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 5,6 g olajszerű terméket kapunk. ‘H-NMR (CDCI3): ő (ppm): 2,3 (sz, tiazol-4-CH3, 3H), 3,60 (sz, tiazol-5-CH2-, 2H), 3,65 (sz, tiazol-5-CH2COOCH3, 3H), 3,8 (sz, arom. -COOCH3, 3H), 4,7 (sz, arom. -CH2-, 2H), 7,1 (m. arom, H, 4H). 2. lépés Cím szerinti vegyület Az 1. lépés szerint előállított vegyület 3,8 g-ját 35 ml metanolban oldjuk és 0,9 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát hozzáadva visszafolyató hűtő alkalmazásával gőzfürdőn 2 órán át melegítjük. A metanolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a vizes oldatot szűrjük, majd 2n sósav-oldattal savanyítjuk. A kivált terméket izopropanolból átkristályosítjuk. A kivált terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam: 1,5 g, op.: 199°C. ’H-NME (d6-DMSO): (ppm): 2,2 (sz, tiazol-4-CH3, 3H), 3,6 (sz, tiazol-5-CH2-, 2H), 4,6 .(sz, -ÇhLjS-, 2H), 7,2—7,8 (m. arom. H, 4H). IR (KBr-pasztilla): 1680 cm-1 és 1710 cm'1 (-COOH). 24. példa (25) 2,5-bisz(karboxi-metil-tio)-l,3,4-tiadiazol 3,54 g 2,5-dimerkapto-l,3,4-tiadiazol 17 ml n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 2,55 g brómecetsavat adunk, és az elegyet 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. A szűrt, -f-5°C -ra hűtött elegy pH-j át 2n sósav-oldattal 1,8-ra állítjuk. A csapadékot leszivatjuk, vízzel mosr 23 suk, majd vákuumban szárítjuk. Hozam: 3,44 g, op.: 168°C. NMR (dg-DMSO): 4,15 ppm, sz, 4H, -CH2-25. példa (26) 2.5- bisz[2-karboxl-etiI-tio]-l,3,4-tiadiazol 904 mg dinátrium-1,3,4-tiadiazoI-2,5-ditiolát 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,22 g 3-bróm-propionsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18'órán át keverjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A pH-értéket 2n sósav-oldattal 1,8-ra állítjuk. A csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Hozam: 0,7 g, op.: 140°C NMR (d6-DMSO): 2,7 ppm, t, 4H, -CH2C02-3,4 ppm, t, 4H, -CH2S-26. példa (27) 2.5- bisz(3-karboxi-l -propil-tio)-l ,3,4-tiadiazol 1,56 g 4-brómvajsavat a 26. példában leírtak szerint reagáltatva 990 mg cím szerinti terméket kapunk, amely lll°C-on olvad. NMR (d6-DMSO): 1,7—2,6 ppm, m, 8H, -CH2CH2C02-, 3,3 ppm, t, 4H, -CH2-SAz alábbi vegyületeket a 23. példa szerint állítottuk elő. 27. példa (28) {2- [(3-karboxi-benzil)-tio] -4-metil-l ,3-tiazol-5-il}-ecetsav 1. lépés {2-[(3-metoxikarbonil-benzil)-tio] -4-metil-l,3-tiazol-5-il}-ecetsav-metilészter 4.1 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il - -ecetsav-metilésztert és 5,1 g 3-brómmetil - -benzoesav-metilésztert reagáltatva 5,0 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában ‘H-NMR (CDCI3): ő (ppm): 2,3 (sz, tiazol-4-CH3, 3H), 3,60 és 3,62 (2 x sz, tiazol-5-CH2-, 2H) ; tiazol-5-CH2COOCH3, 3H), 3,8 (sz, arom. -COOCH3, 1ÎT), 4,4 (sz, arom. -CH2-, 2H), 6,8—7,8 (m, arom. H, 4H). 2. lépés Cím szerinti vegyület Az első lépés szerint kapott vegyület 2,4 g-jából 1,2 g cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 221°C. ‘H-NMR (d6-DMSO): Ő (ppm): 2,25 (sz, tiazol-4-CH3, 3H), 3,72 (sz, tiazol-5- -CH2-, 2H), 4,5 (sz, arom. -CH2-, 2H). 7,3—8,0 (m, arom. H, 4H). IR (KBr-pasztilla) v= 1710 cm'1 (-COOH) 2500 cm'1 (-OH) 28. példa (29) {2- [(4-karboxi-benzil)-tio]-4-metil-l,3 --tiazol-5-ilj-ecetsav 1. lépés (2- [(4-metoxikarbonil-benzil)-tio] -4-metil-l,3-tiazol-5-il}-ecetsav-metilészter 6.1 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il - -ecetsav-metilésztert és 8,6 g 4-brómmetil-benzoesav-metilésztert reagáltatva 6,7 g alcím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. ‘H-NMR (CDCI3) 6 (ppm): 2,3 (sz, tiazol-4-CH3, 3H), 3,55 (sz, tiazol-5-CH2-, 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
