199440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199440 B addíciós sóját nem toxikus hatásos mennyiségben, és így érjük el a születési halandósági ráta csökkenését és a születés utáni túlélési ráta növelését. Terhes állatok közé tartoznak a terhes tehenek, az emsék és az anyajuhok. A találmány szerint különösen a juhok születési halandósági rátáját csökkenthetjük és születés utáni túlélési arányát növeljük az új készítmény terhes anyajuhoknak történő adagolásával. Az (IA) általános képletű vegyületet vagy állatgyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját rendszerint orálisan adagoljuk, bár nem orális adagolási módszerek, például injekció vagy parenterális, például szubkután, beültetési adagolási módszerek is szóbajöhetnek, mint például kérődzők esetében a bendőn keresztül történő adagolás. Az aktuális kikészítési forma a választott adagolási módszertől függ, de általában a szokásosan alkalmazott adagolási módszert választjuk. A találmány kiterjed tehát egy olyan állatgyógyászati készítményre is, amely alkalmas az állatok testsúlyának növelésére, és/vagy a takarmányhasznosítási fok növelésére, és/ /vagy a születési halandósági ráta csökkentésére, és a születés utáni túlélési ráta növelésére, és az ilyen készítmény az (IA) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. A készítmény adagolása rendszerint takarmánnyal együtt vagy az ivóvízzel együtt történik. A vegyületet előnyösen a takarmánnyal vagy ivóvízzel együtt úgy adagoljuk, hogy a dózis 10~3 ppm — 500 ppm az 5 napi takarmányra vagy vízre vonatkoztatva, előnyösen 0,01 — 250 ppm, különösen kevesebb mint 100 ppm, például 0,1 — 10 ppm. Ha a takarmányban adagoljuk, akkor a vegyületet rendszerint premixként állítjuk elő a megfelelő hordozóval összekeverve. A találmány tehát kiterjed az (IA) általános képletű vegyületet vagy állatgyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozóval öszszekevert premixkészítményre is. Hordozóként megemlíthetők az inert szokásos szerek, például porított keményítő. Más takarmány-premix-hordozókat is alkalmazhatunk. A premix készítmény előnyösen 0,001%—95 t%, előnyösen 0,001—20 t% hatóanyagot tartalmaz. Ha a vegyületet nem orálisan adagoljuk, például injekcióval vagy inplantációval, akkor az ilyen vegyületek adagolására alkalmas bármilyen kikészítési forma megfelel. Ilyenkor 0,1 pg/kg—50 pg/kg hatóanyagot, előnyösen 1 pg/mg—25 mg/kg hatóanyagot, előnyösen 10 mg/kg-nál kevesebbet adagolunk. A készítményt ismert módon állíthatjuk elő. A premixkészítményt például úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet megfelelő oldószerben, például metanolban oldjuk, a ka5 4 pott oldatot és a hordozót a kívánt arányban összekeverjük, és megfelelő körülmények között az oldószert szárítással eltávolítjuk. Az állatgyógyászati készítmény tartalmazhat további hatóanyagot is, például antibiotikumokat, melyeket növekedéselősegítőként rendszerint alkalmaznak. A megadott dózishatárokon belül nem figyeltünk meg toxikus hatást a gyógyászatilag elfogadható találmány szerint előállított vegyü leteknél. Az (IA) általános képletű vegyületek újak, és ugyanígy újak ezen vegyületek gyógyázsatilag elfogadható savaddíciós sói. Különösen előnyösek az 1 és 3 példákban szereplő vegyületek. A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk: 1. példa 2-(3-klór-fenil)-4-( 1,1-dimetil-etil )-morfolin-hidroklorid 0,5 ml borán-metil-szulfidot nitrogénáramban hozzácsepegtetünk 0,85 g2-(3-klór-fenil)-4-(l,l-dimetil-etil)-5-oxo-morfolin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat, majd lehűtjük és 5 ml metanollal kezeljük és 1 óra hosszat melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük, sósavval kezeljük és bepárolva 0,54 g 2- (3-klór-fenil)-4-( 1,1 -dimetil-etil) -morfolin-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely etil-acetátból átkristályosítva 223—228°C-on olvad. 'H NMR (d6-DMSO), ppm: 1,38 (9H, s), 3,03—3,14 (2H, m), 3,51 (2H, t), 4,13—4,23 (2H, m, D20-val dubletté esik öszsze), 5,11 (1H, d), 7,37—7,45 (3H, m), 7,55 (1H, s), 11,29 (1H, széles, D20-val eltűnik). XI. példa N-( 1,1-dimetil-etil )-3-klór-a-hidroxi-fenil-acetamid 11,05 g diciklohexil-karbodiimidet részletekben hozzáadunk 10 g 3-klór-a-hidroxi-fenil-ecetsav, 3,92 g (5,63 ml) 1,1-dimetil-etán-amin és 7,24 g 1-hidroxi-benzotriazol 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített kevert hűtött oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat etil-acetátban felvesszük, leszűrjük és a szűrletet egymás után nátrium-karbonát-oldattal, 2 n sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és bepárolva olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatograíálunk. Kloroformmal eluálva 1,71 g N-( 1,1-dimetil-etil)-3-klór-a-hidroxi-fenil-acetamidot kapunk olaj formájában, amely állás hatására kristályosodik. O.p.: 93—99°C. 'H NMR (d6-DMSO), ppm: 1,25 (9H, s), 4,86 ( 1H, d, szinguletté esik össze D20-val), 6,23 (1H, d, D20-val eltűnik), 7,29-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
