199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B /kg-os dózisban szorongásgátló hatást fejtettek ki. A 3H-flunitrazepam specifikus kötődésének vizsgálata során az 500 nanomólos vagy annál kisebb IC50-értékű vegyületeket tekintettük hatásosnak. A vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyületek nem okoztak toxicitásra utaló tüneteket. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesen ismertetjük. Az NMR-spektrumok esetén a kémiai eltolódás-értékeket tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva, delta egységekben adtuk meg. 1. példa 4-Amino-8-pentil-N-(2-propenil)-3-cinnolin-karboxamid ((I) általános képletű vegyiilet, R3=CONRR9, R*=NH2, R5=R6=R7=R=H, R8=pentil, R9= =2-propenil) előállítása a) A végtermék előállítása: 2,46 g 4-amino-8-pentil-3-cinnolin-karbonsav 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 1,69 g l.l’-karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyhez 0,61 g 2-propenil-amint adunk, és a keverést még 2 órán át folytatjuk. A kapott oldatot 200 ml vízbe öntjük, és a terméket kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 2,42. g (85%) törtfehér, szilárd terméket kapunk. A termék toluol és hexán elegyéből átkristályosítva analitikaiig tiszta, 122,5—124°C-on olvadó fehér kristályokat képez. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,89 (t, 3H), 1,32—1,48 (m, 4H), 1,83 (t q, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,16 (széles t, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,55—7,73 (m, 3H), 8,68 (széles t, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a C17H22N40 képlet alapján: számított: C: 68,43%, H: 7,43%, N: 18,70%; talált: C: 68,73%, H: 7,41%, N: 18,74%. (b) 2-Ciano-2-((2-pentil-fenil)-hidrazono)-acetamid [(X) általános képletű vegyület, R5=R6=R7=H, R8=pentil előállítása: 2,65 g 2-pentil-anilin 10 ml ecetsavval készített oldatához 5 ml vizet és 5 ml tömény sósavoldatot adunk. Az oldatot keverés közben —5°C-ra hűtjük, és a kapott fehér kristályszuszpenzióba 1,17 g nátrium-nitrit 6 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Ezalatt az elegy belső hőmérsékletét 5°C alatti értéken tartjuk. A kapott átlátszó, sárga oldatot további 10 percig —5°C-on keverjük, majd 4,1 g 2-ciano-acetamid és 22 g nátrium-acetát 165 ml vízzel készített, 0°C-ra hűtött oldatához adjuk. Az elegyet mechanikus keverővei 1 órán át 0°C-on keverjük, majd 150 ml vízzel hígítjuk, és 10 percig állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet félretesszük. A szilárd anyagot vízzel és hexánnal mossuk, majd csökkentett nyo9 máson szárítjuk. A szűrletből szobahőmérsékleten, állás közben kivált további szilárd anyagot szintén kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. összesen 2,76 g (66%) kívánt terméket kapunk (E)- és (Z)-izomerek elegyeként. A termék mintáját etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikaiig tiszta (E)-izomert kapunk 141 — 143,5°C-on olvadó sárga, kristályos anyag formájában. Elemzés a CMH,8N40 képlet alapján: számított: C: 65,09%, H: 7,02%, N: 21,68%; talált: C: 65,27%, H: 6,92%, N: 21,72%. (c) 4-Amino-8-pentil-3-cinnolin-karboxamid [(IX) általános képletű vegyület, R5= =R6=R7=H, R8=pentil] előállítása: 2,76 g, az 1. példa (b) lépése szerint kapott termék 50 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához 3,54 g alumínium-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át nitrogén atmoszférában 100°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az elegybe a csapadékkiválás megszűnéséig keverés közben, óvatosan vizet adagolunk. Ezután az elegyhez 200 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és 30 percig keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és elöntjük. A szerves fázist, amely a termék szuszpenziója, 100 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk. Ezeket a vizes fázisokat elöntjük. A szerves fázist 200 ml hexánnal hígítjuk, és 0°C-ra hűtjük. A kivált fehér, szilárd anyagot leszűrjük. 2,02 g (73%) cím szerinti terméket kapunk. A termék etanolos átkristályosítás után analitikaiig tiszta, 229—231°C-on olvadó fehér kristályokat képez. Elemzés a C14HlgN4Ö képlet alapján: számított: C: 65,09%; H: 7,02%, N: 21,68%; talált: C: 64,87%, H: 7,06%. N: 21,63%. (d) 4-Amino-8-pentil-3-cinnolin-karbonsav [(VI) általános képletű vegyület, R5=R6= =R7=H, R8=pentil, A=COOH] előállítása: 2,0 g, az 1. példa (c) lépése szerint kapott termék 100 ml etanollal készített oldatához 20 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és ecetsavval pH=4 értékre savanyítjuk. A kapott szuszpenziót 0°C-ra hűtjük. A kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 1,5 g (75%) cím szerinti terméket kapunk. A termék etanolos átkristályosítás után analitikaiig tiszta, 208—210°C-on olvadó fehér kristályokat képez. Elemzés a CMHi7N302 képlet alapján: számított: C: 64,85%, H: 6,61%, N: 16,20%; talált: C: 64,59%, H: 6,63%, N: 16,01%. 2—13. példa Az 1. példa (a) — (d) lépésében leírt eljárással, 2-propenil-amin helyett azonban a megfelelő reagensek felhasználásával állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
