199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B 4-toluol-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán át 0°C-on keverjük, majd éjszakán át 4°C-on állni hagyjuk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és a terméket diklór-metánnal kivonjuk. A diklór-metános extraktumot 10 tömeg/térfogat%-os vizes sósavoldattal, vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 44,42 g (87%) átlátszó, olajos ciklopentil-metil-(4-metil-fenil)-szulfonátot kapunk. Ezt a közbenső terméket további tisztítás nélkül 175 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, és az oldathoz keverés közben 45,5 g lítium-bromidot adunk. Az elegyet 3 órán át 45°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 800 ml pentánnal hígítjuk, és 800 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 200 ml pentánnal extraháljuk, majd elöntjük. A pentános oldatokat egyesítjük, 1000 ml vízzel és 200 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert atmoszferikus nyomáson lepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 23,64 g (83%) színtelen, olajos bróm-metil-ciklopentánt kapunk; fp.: 54—55°C/2000 Pa. 97. példa 4-Amino-8-(3-butenil)-N-propil-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R4=NH2, R8=butenil, R9=propil, R5=R6=R7=R=H] előállítása 0,253 g magnézium-forgács 27 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 1,02 ml 4-bróm-l-butént adunk, és az elegyet a magnézium főtömegének eltűnéséig argon atmoszférában keverjük. A kapott, 3- -butenü-magnézium-bromidot tartalmazó oldatot fecskendővel 1,39 g vízmentes cink-klorid (éjszakán át vákuumban 185°C-on szárított anyag) 13 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A beadagolást argon atmoszférában, erélyes keverés közben végezzük. A 3-butenil-magnézium-bromid oldat beadagolása során fehér csapadék válik ki. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 45 mg diklór- (l,l’-bisz(difenil-foszfino) -ferrocén)-palládiumain és 0,318 g, a 35. példa (a) lépése szerint kapott terméket adunk hozzá. A kapott elegyet 21,5 órán át szobahőmérsékleten, argon atmoszférában keverjük, majd 350 ml telített vizes ammónium-szulfát oldatba öntjük, és 5 percig keverjük. Az így kapott elegyet kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 250 ml vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 0,60 g olajbarna folyadékot 25 g szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. Az eluátumot 25 ml térfogatú frakciókba gyűjtjük. A 7—12. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 79 0,243 g (83%) fehér, szilárd terméket kapunk. A termék toluolos átkristályosítás után analitikaiig tiszta, törtfehér, 116—117,5°C-on olvadó port képez. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,03 (t, 3H), 4,95—5,09 (m, 2H), 5,93 (m, 1H) ppm. Elemzés a C|6H20N4O képlet alapján: számított: C: 67,58%, H: 7,09%, N! 19,70%; talált: C: 67,87%, H: 7,18%, N: 19,84%. 98. példa 4-Amino-8-(3-hidroxi-butÍl)-N-propíI-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, RCONRR9, R4=NH2, R5=R6=R7= = R=H, R8=3-hidroxi-butil, R9=propil] előállítása (a) A végtermék előállítása: 0,566 g 4-amino-8-(3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -butil) -N-propil-3-cinnolin-karboxamid, 19 ml acetonitril és 1 ml 50% -os vizes hidrogén-fluorid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és a kapott elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,392 g (95%) törtfehér, szilárd terméket kapunk. Az analitikai tisztaságú terméket a következőképpen állítjuk elő: A kapott termék mintáját szilikagél adszorbensen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciók bepárlásakor 123—I24°-on olvadó fehér, porszerű anyagot kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 1,03 (t, 3H), 1,18 (d, 3H), 3,55 (m, 1H) ppm. Elemzés a C16H22N402 képlet alapján: számított: C: 63,56%, H 7,33%, N 18,53%; talált: C: 63,65%, H: 7,34%, N: 18,50%. (b) 4-Amino-8- (3- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-butil) -N-propil-3-cinnolin-karboxamid [ (1) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R4=NH2, R5=R6=R7=R=H, R8=3- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-butil, R9=propiI] előállítása: 1,55 g magnézium-forgács 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 15,55 g l-bróm-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-butánt [H. Gerlach és munkatársai módszerével előállított termék; Helv. Chim. Acta 60, 2860 ( 1977)J adunk, és az elegyet argon atmoszférában, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Nagy térfogatú, fehér csapadék válik ki. Az elegyhez a csapadék feloldása céljából 50 ml vízmentes tetrahidroíuránt adunk, és az oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kapott, 3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-butil-magnézium-bromidot tartalmazó oldatot fecskendő segítségével 9,45 g vízmentes cink-klorid (éjsza-80 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
