199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B 58 Elemzés a C|4H|7N30 képlet alapján: számított: C: 69,11%, H: 7,04%, N: 17,27%; talált: C: 68,85%, H: 7,09%, N: 17,36%. 70. példa 4-Amino-8-butil-N-(ciklobutil-metil)-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR , R4=NH2, R5=R6=R7= = R=H, R8=butil, R9=ciklobutil-metill előállítása A 17. példa (a) — (d) lépésében leírtak szerint járunk el, de 2-propenil-amin helyett amino-metil-ciklobutánt használunk. A drapp, szilárd terméket 62%-os hozammal kapjuk. A termék mintáját toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikailag tiszta, 118,5— 119,5°C-on olvadó fehér kristályokat kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,96 (t, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,54 (t, 3H), 8,55 (széles s, kicserélhető, ÍH) ppm. Elemzés a C)8H24N40 képlet alapján: számított: C: 69,20%, H: 7,74%, N: 17,93%; talált: C: 69,27%, H: 7,74%, N: 17,84%. A kiindulási anyagként felhasznált amino-metil-ciklobutánt ciklobután-karboxamid lítium-alumínium-hidrides redukciójával állítjuk elő (lásd Doki. Akad. Nauk. SSSR 219, 1148 (1975) (Chem. Abstr. 82, 139453m)). A ciklobután-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 10 g ciklobután-karbonsav-klorid 500 ml etil-éterrel készített oldatába 0°C-on, keverés közben ammóniagázt vezetünk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük, és 50 ml 4:1 térfogatarányú etanokvíz elegyben oldjuk. Az oldatot 75 g hidroxid-formájú AG 1-X8 ioncserélő gyantával (gyártja a Bio-Rad Company) töltött oszlopra visszük fel, és az oszlopot 1 liter etanollal eluáljuk. Az eluátum bepárlásakor 8,36 g (kvantitatív hozam) ciklobután-karboxamidot kapunk. 71. példa 1 -( (4-Amino-8-butil-3-cinnolinil )-karbonil)-2,5-dihidro-lH-pirrol [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR\ R4=NH2, R5= = R6= R7=H, R8=butil, R-fR9= -CH2CH= = CHCH2-j előállítása A 17. példa (a) —(d) lépéseiben leírtak szerint járunk el, de 2-propenil-amin helyett kereskedelemben kapható, 75%-os tisztaságú pirrolinból (gyártja az Aldrich cég) indulunk ki. A halvány sárgásnarancs színű terméket 20%-os hozammal kapjuk; a termék etil-acetátos átkristályosítás után 164—165°C-on olvad bomlás közben. További átkristályosítási kísérlet során már nagymértékű bomlást észleltünk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,96 (t, 3H), 4,58 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,90 (széles s, 2H) ppm. Elemzés a C)7H20N4O képlet alapján: számított: C: 68,90%, H: 6,80%, N: 18,90%; talált: C: 67,96%, H: 6,67%, N: 18,58%. 57 30 72. példa 4-Amino-8-butil-N-(ciklopropH)-3-cinnolin-karboxamid 1(1) általános képletű vegyület, R3=CONRR®, R4=NH2, R5=R6=R7=R= = H, R8=butil), R9=cíklopropil]‘hidroklorid-hemihidrát előállítása A 17. példa (a) — (d) lépéseiben leírtak szerint járunk el, de 2-propenil-amin helyett ciklopropil-amint használunk. A szabad bázist 86%os hozammal kapjuk fehér, szilárd anyag formájában. Ezt a terméket etil-éterben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrlethez a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. A 198—210°C-on bomlás közben olvadó sót 55%os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 0,69- 0,79 (m, 4H), 0,91 (t, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,20 (t, 3H) ppm. Elemzés a C16H20N4O-HCl'0,25H2O képlet alapján: számított: C: 59,07%, H: 6,66%, N: 17,22%; talált: C: 58,93%, H: 6,84%, N: 17,18%. 73. példa 4-Amíno-N-metil-8-propíl-N-(2-propinil )-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R4=NH2, R5— = R6=R7=H, R8=propil, R9=2-propinil, R= =metil] előállítása A 23. példa (a) — (d) lépésében leírtak szerint járunk el, de 2-propenil-amin helyett N-metil-N-(2-propinil)-amint használunk. A cím szerinti terméket 38%-os hozammal kap: juk; a halványbarna, szilárd anyag toluolos átkristályosítás után 133—135°C-on olvad bomlás közben. A termék további átkristályosítással már nem tisztítható, mert túl nagy mértékben bomlik. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,04 (t, 3H), 2,28 (széles s, 1H), 4,46 és 4,83 (két széles s, 2H) ppm. Elemzés a Cl6H)8N40 képlet alapján: számított: C: 68,09%, H: 6,43%, N: 19,84%; talált: C: 68,43%, H: 6,48%, N: 19,03%. 74. példa 4-Amino-N-(2-metil-propil)-8-propil-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR, R4=NH2, R5=R6= = R7=R=H, R8=propíl, R9=2-metil-propil] előállítása A 23. példa (a) — (d) lépéseiben leírtak szerint járunk el, de 2-propenil-amin helyett 2-metil-propil-amint használunk. A törtfehér, kristályos terméket 46%-os hozammal kapjuk; a termék toluol és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 104—110°C-on olvad. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,02 (d, 6H), 1,05 (t, 3H), 3,30—3,42 (m, 2H), 8,50 (széles t, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a C16H22N40 képlet alapján: számított: C: 67,11%, H: 7,74%, N: 19,56%; talált: C: 66,91 %, H: 7,63%. N: 19,63%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
