199428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására

HU 199428 B

Ez a termék az IR-, NMR- és tömegspektrumát, valamint az olvadáspontját és optikai forgatóképességét tekintve azonos a 6-(2)-2 referenciapélda szerint kapott termékkel.

5- ( 1 ) példa

0,371 g (2,75 mmól) benzoxazolidin-2-on

5,4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,70 ml (2,75 mmól) 1,62 n hexános n-butil-lítium-oldatot, majd 0,290 ml (2,76 mmól)

2- bróm-propionil-bromidot adunk Ó°C-on. Az elegyet ezen a hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át, és 2 ml telített vizes kálium-hidrogén-foszfát-oldatot adunk hozzá. Etil-acetáttal extraháljuk a vizes oldatot, majd a szerves réteget szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A 0,923 g színtelen, szilárd maradékot ciklohexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyéből kristályosítjuk, így 0,543 g (73%)

3- (2’-bróm-propionil) -benzoxazolidin-2-ont kapunk színtelen, tűszerű kristályok formájában. Olvadáspont: 99—100°C.

IR (KBr): 1799, 1733, 1488, 1371, 1309, 1255, 1150,1038,760 cm-1;

H-NMR (CDClj), ő: 1,96 (3H, d, J=6,8 Hz), 5,81 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,25 (3H, m), 8,06 (1H, m);

Tömegspektrum m/e: 271, 269 (M+); Elemzési eredmények C10H8BrNO3 összegképletre:

számított: C44,47%, H 2,99%, N 5,19%; talált: C 44,43%, H 2,79%, N 5,16%.

5-(2) példa

53,0 mg (0,196 mmól) 3-(2’-bróm-propionil) - benzoxazolidin - 2 - ont, 23,2 mg (0,081 mmól) (l’R.3S,4R)-3- [ 1 ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-acetoxi-azetidin-2- -on ([a]£° = +47,4°, c=l,14, kloroform) és 16 mg cinkpor elegyéhez 0,3 ml tetrahidrofuránt adunk jeges hűtés közben, és az elegyet 30 percig élénken keverjük. 0,4 ml 7-es pH-jú foszfátpuffer és 5 ml diklór-metán hozzáadásával a reakcót leállítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan, hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyével tisztítva 22,2 mg (65%) terméket kapunk színtelen, karamellszerű anyag formájában, amely az (rR,l”R,3S,4R)- és ( 1 ’R,1”S,3S,4R) -3- [1 ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [1”- (benzoxazolidin-2”-on-3”’-il-karbonil) -etil] -azetidin-2-on keveréke.

Az (rR,l”R,3S,4R)- és (rR,l”S,3S,4R)-formák képződési aránya az NMR-adatok alapján megközelítőleg 1:1.

IR (KBr): 2950, 1801, 1762t 1726, 1488, 1307, 1283, 1253, 1142, 1029, 838 cm'-1; H-NMR (CDCI3), Ô: 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,94 (0,5Hxa, m), 3,12 (0,5Hxß, m),

6,10 (1H, bs);

Xa: az (1”S)-forma jele; Xß: az (1”R)-forma jele.

Tömegspektrum m/e: 361 (M-57)+.

17

10

6(1)1 példa

0,384 g (3,34 mmól) 4,4-dimetil-oxazolidin-2-on 13 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,09 ml (3,34 mmól) 1,60 n hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet egy éjszakán át 0°C-on keverjük, majd 3 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot kovasavgél-oszlopon hexán és diklór-metán 1:1-től 0:1-ig változó összetételű elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,701 g (84%) 3-(2’-bróm-propionil)-4,4- -dimetil-oxazolidin-2-ont kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Analízis céljára a mintát ciklohexánból kristályosítottuk. A színtelen, tűszerű kristályok 73—74°C-on olvadnak.

IR (KBr): 3030, 1775, 1709, 1370, 1310, 1183, 1105,1069,760,702 cm-1;

H-NMR (CDCI3), 6: 1,58 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,81 (3H, d, J=6,8 Hz), 4,06

(2H, s), 5,74 (1H, q, J=6,8 Hz); Tömegspektrum m/e: 251, 249 (M)\

170 (M- 80)+;

Elemzési eredmények CgH^BrNOj összegképletre:

számított: C 38,42%, H 4,84%, N 5,60%; talált: C 38,39%, H 4,72%, N 5,53%.

6-( 1 )-2 példa

0,24 g (10,0 mmól) nátrium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 1,15 g (10,0 mmól) 4,4-dimetil-oxazolidin-2- -ont adunk 0°C-on, és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A kocsonyás reakcióelegyhez 0°C-on 1,05 ml

2- bróm-propionil-bromidot adunk. 1 órai keverés után telített vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal a reakciót leállítjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot kovasavgélen hexán és diklór-metán Éltől 0:1-g változó összetételű elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 2,35 g (90%)

3- (2’-bróm-propionil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2- -ont kapunk színtelen kristályok formájában.

Ez a termék az olvadáspontját. IR-, NMR- és tömegspektrumát tekintve azonos a 6- ( 1 ) -1 példa szerint kapott termékkel.

6-(2)-1 példa

24,4 mg (0,098 mmól) 3-(2’-bróm-propionil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ont és 14,0 mg (0,049 mmól) (l’R.3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-acetoxi-azetidin-2- -on 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 70°C-ra melegítjük. A forró oldathoz 10 mg (0,15 mmól) cinkport adunk és 1 percig keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml diklór-metánnal hígítjuk és 0,3 ml foszfátpufferral mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szá18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65