199428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására

HU 199428 B

mukat tekintve azonosak a 3-(2)-1 példa szerint kapott termékekkel.

3-(2)-3 példa

26,3 mg (0,099 mmól) kevésbé poláros és polárosabb (4S)-2-(2’-bróm-propionil)-4- -izopropil-oxazolidin-2-on 1:1 arányú elegyét és 14,1 mg (0,049 mmól) ( 1 ’R.3S.4R)-3- [ 1 - (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -3-acetoxi-azetidin-2-ont 0,5 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és 25°C-on 13 mg cinkport adunk hozzá, majd az elegyet 10 percig élénken keverjük. A 3- (2)-1 példában leírtak szerint eljárva 17,5 mg (87%) (rR,l”R,3S, 4R,4”’S) -3- [ 1’- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) - -etil] -4- [l”-(4’”-izopropil-oxazolidin-2’”-on-3”’-il-karbonil)-etil]-azetidin-2-ont és 2,3 mg (11%) ( 1*R, 1 ”S,3S,4R,4”’S) -3- [ 1 ’- (terc-bu-til-dimetil-szilil-oxi)-etil] -4- [ 1 ” - (4”’-izopropil-oxazolidin-2’”-on-3’”-il-karbonil)-etil] -azétidin-2-ont kapunk.

A termékek olvadáspontjukat, optikai forgatásukat, IR-, H-NMR- és tömegspektrumukat tekintve azonosak a 3- (2) -1 példa szerint kapott termékekkel.

3-(l) referenciapélda

41,2 mg (0,100 mmól) (rR,l”R,3S,4R, 4”’S) -3- [ 1 ’- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] - -4- [1” -(4”’-izopropil-oxazolidin-2”’-on-3”’-il-karbonil)-etil]-azetidin-2-ont 0,5 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, 0,4 ml 0,5 mólos tetrahidrofurános . lítium-benzil - alkoxidot adunk hozzá 0°C-on, majd ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, és 0,4 ml telített vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal a reakciót leállítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 1 ml etil-acetátban oldjuk, 4 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában, légköri nyomáson keverjük 4 órán át. A katalizátort celitoszlopon való szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot kovasavgél-oszlopon diklór-metán, etil-acetát és ecetsav 3:1:0,02 arányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 20,2 mg (67%)

( l’R, 1”R,3S,4R) -3- [ 1’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [ 1 ”-karboxi-etil] -azetidin-2-ont kapunk. Analízis céljára a mintát ciklohexán és etil-acetát elegyéből kristályosítottuk át. A színtelen kristályok 147—148°C-on bomlás közben olvadnak.

[a]p5 = —32,4° (c=0,17, metanol);

IR (KBr): 3280, 2950, 1720, 1460, 1280, 1259, 1142, 1040, 839, 780 cm"1;

H-NMR (CDCI3),Ô: 0,07 (6H,s),0,87 (9H, s), 1,19 (3H, d, J=5,7 Hz), 1,26 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,74 (1H, m), 3;03 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,20 (1H, m), 6,25 (1H, bs);

13

Tömegspektrum m/e: 286 (M-15)+, 244

(M-57)+;

Elemzési eredmények C14H27N04Si összegképletre:

számított: C 55,78%, H 9,03%, N 4,65%; talált: C 55,63%, H 9,19%, N 4,49%.

3-(2) referenciapélda

45,3 mg (0,110 mmól) (rR,r’R,3S,4R, 4”’S)- és (l’R, 1 ”S,3S,4R,4’”S)-3-[l’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -azetidin-2-on 88:12 arányú elegyét a 3-(l) reférenciapéldában leírtak szerint kezeljük, így 19,0 mg (58%)

( 1 ’R,1”R,3S,4R) -3- [ 1 ’- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-(l”-karboxi-etil)-azetidin-2-ont és 2,6 mg (7,5%) (l’R,l”S,3S,4R)-3-[T- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-( 1 ”-karboxi-etil)-azetidin-2-ont kapunk.

Az (l’R, 1 ”R,3S,4R)-forma olvadáspontját, optikai forgatását, IR-, H-NMR- és tömegspektrumát tekintve azonos a 3-(l) referenciapélda szerinti termékkel.

A színtelen kristályos, 176—180°C-on bomlás közben olvadó (l’R,l”S,3S,4R)-forma adatai a következők:

[a]p° = —5,0° (c=0,44, metanol);

IR (KBr): 3310, 2950, 1720, 1380, 1257, 1048, 962, 840, 776 cm-1;

H-NMR (CDCI3), 6: 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s),

1,25 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,28 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,65 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J=l,9 és

9,8 Hz), 4,19 (1H, m), 6,49 (1H, bs);

Tömegspektrum m/e: 286 (M-15)+, 244

(M-57)+;

Elemzési eredmények C14H27N04Si összegképletre:

számított: C 55,78%, H 9,03%, N 4,65%; talált: C 55,87%, H 9,16%, N 4,56%.

3- (3) referenciapélda

0,768 g (7,44 mmól) (2S)-2-amino-3-metil-1 -butanolt a 2-(2) referenciapéldában leírtak szerint kezelünk, így 0,888 g (92%) (4S)-4-izopropil-oxazolidin-2-ont kapunk. Analízis céljára a mintát ciklohexán és toluol 1:1 arányú elegyével kristályosítottuk át. A színtelen kristályok 72—73°C-on olvadnak, [a]j? = +7,46° (c=l,37, kloroform);

IR (KBr): 1752, 1730, 1409, 1248, 1092, 1010, 939, 770 cm"1;

H-NMR (CDCI3), Ô: 0,90 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,96 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,70 (1H, m), 3,60' (1H, m), 4,10 (1H, dd, J=6,3 és 8,7 Hz), 4,45 (1H, t, J=8,7 Hz), 6,10 (1H, bs); Tömegspektrum m/e: 129 (M)+;

Elemzési eredmények C6H,,N02 összegképletre:

számított: C 55,80%, H 8,58%, N 10,84%; talált: C 55,85%, H 8,47%, N 10,78%.

4- ( 1 ) példa

0,277 g (1,70 mmól) (4R)-4-fenil-oxazolidin-2-ont a 2-(l) példában leírtak sze14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8