199428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására
31 HU 199428 B 32 10. példa 65 mg (1,0 mmól) cinkpor 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 150 mg (0,6 mmól) 3-(2’-bróm-propionil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-on és 35 mg (0,2 mmól) (ÍR, 3S,4R) -3- ( 1 -hidroxi-etil ) -4-acetoxi-azetidin-2-on 1 mi tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 26°C-on, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át. A reagens elbontására ezután körülbelül 0,1 ml foszfátpuffert adunk hozzá. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan, kloroform és aceton 1:1 arányú elegyével tisztítjuk. így az (l’R.T’R, 3S,4R)- és ( l’R.I ”S,3S,4R) -3- ( 1 ’’-hidroxi-etil)-4- [l”-(4”',4”’-dimetil-oxazolidin-2”-on-3*”-il-karbonil) -etil) -azetidin-2-on keverékét kapjuk. H-NMR (CDClg),Ô: 1,57 (3H,s), 1,58 (3H,s), 1,58 (3H, s), 2,95 (0,18H", m), 2,98 (0,82Híp, m), 4,04 (1H, s, 4,05 (1H, s), 5,85 (0,18H*‘, bs), 5,97 (0,82*p, bs). Xa: az ( 1 ”S)-forma jele; Xß: 'áz (1”R)-forma jele. Ezt a terméket 1 ml dimetil-formamidban oldjuk és 82 mg (1,2 mmól) imidazolt, valamint 133 mg (0,88 mmól) terc-butil-di,metil-klór-szilánt adunk hozzá, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyével tisztítjuk. így az (rR,l”R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [1”- (4”’,4”’-dimetil-oxazolidin-2’”-on-3’”-il-karbonil ) -etil] - -azetidin-2-on keverékét kapjuk. Az (rR,r’R,3S,4R)- és az (rR,l”S,3S, 4R)-forma képződési aránya az NMR-spekt- Tum alapján 82:18. 11. példa 20 mg (0,3 mmól) cinkpor 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 50 mg (0,2 mmól) 3-(2’-bróm-propionil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-on és 34 mg (0,1 mmól) (l’R, 3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) - -etil]-4-(fenil-tio)-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk forralás közben, majd 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet a 6-(2)-l példában leírt módon dolgozzuk fel, így az (rR,lvR,3S,4R)- és ( l’R, 1 ”S,3S,4R)-3- [ 1 (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [ 1 ”- (4’”,4’”-dimetil-oxazolidin-2’”-on-3”’-il-karbonil) -etil) -azetidin-2-on keverékét kapjuk. Az (rR,l”R,3S,4R)- és az (rR,r’S,3S, 4R)-forma képződési aránya az NMR-spektrum alapján 79:21. 12. példa 20 mg (0,3 mmól) cinkpor 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 50 mg (0,2 mmól). 3-(2'-bróm-propionil)-4,4-dimetil•oxazolidin-2-on és 37 mg (0,1 mmól) (rR,3S, 4R)-3-[T-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil] - -4-(fenil-szulfonil)-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk forrás közben, majd 2 órán át keverjük az elegyet. A feldolgozást a 6- (2) -1 példában leírtak szerint végezzük, így az (rR,l”R,3S,4R)- és az (rR,r’S,3S,4R)-3-[T-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [ 1 ”- (4”\4’”-dimetil-oxazolidin-2’”-on-3’”-il-karbonil) -etil] -azetidin-2-on elegyét kapjuk. Az (l’R,r,R,3S,4R)- és az (l’R,rS,3S, 4R)-forma képződési aránya az NMR-spektrum alapján 79:21. 13-(1) példa 115 mg (0,82 mmól) 4,4-tetrametilén-oxazolidin-2-on 0,8 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,57 ml (0,90 mmól) 1,57 n hexános n-butil-lítium-oldatot adunk 0°C-on, majd 5 percig keverjük az elegyet. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 212 mg (0,98 mmol) 2-bróm-propionil-bromid 0,2 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatátadjuk hozzá. 10 perces keverés után 7-es pH-jú foszfátpuffert adunk az elegyhez, majd etil-acetáttal extraháljuk az oldatot. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan benzol és etil-acetát 10:1 arányú elegyével tisztítva 3-(2’-bróm-propionil)-4,4-tetrametilén-oxazolidin-2-ont kapunk. IR (tiszta): 1770, 1695, 1435, 1295, 1273, 1105, 1080, 1050 cm“1; H-NMR (CDClg), ő: 1,4—1,9 (4H, m), 1,82 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,9—2,1 (2H, m), 2,2-2,5 (2H, m), 4,13 (2H, s), 5,78 (1H, q, J=6,6 Hz). 13-(2) példa 29 mg (0,10 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[r- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-acetoxi-azetidin-2-on és 20 mg (0,30 mmól) cinkpor 0,3 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 55 mg (0,20 mmól) 3-(2’-bróm-propi»nil)-4,4-tetrametilén-oxazolidin-2-on 0,7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük forrás közben, majd 15 percig tovább keverjük. A reakcióelegy feldolgozását a 8-(2) példában leírtak szerint végezzük, így az (rR,l”R,3S,4R)- és az (rR,l”S,3S,4R)-3- [ 1’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-- [l”-(4’”,4”,-tetrametilén-oxazolidin-2”-on-3”’-il-karbonil)-etil] -azetidin-2-on elegyét kapjuk. Az (rR,l”R,3S,4R)- és az (rR,r’S,3S, 4R)-forma képződési aránya az NMR-spektrum alapján 85:15. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
